糖尿病降糖药治疗现况

糖尿病降糖药治疗现况北京军区总医院吕肖锋糖尿病正在全球迅速流行331533473618674248120717020406080100120140AfricaAmericasEMeditEuropeSEAsiaWPacific糖尿病发病率(/百万人)20002030+102%+160%+181%+44%+155%+99%全球糖尿病患者2000年,已达1.7亿人预计2030年,将达3.8亿糖尿病:一种21世纪的流行病3成为仅次于肿瘤和心血管疾病相当于爱滋病“死亡杀手”“本世纪头20年糖尿病将重蹈爱滋病上世纪后20年之复辙”“11-14联合国糖尿病日”中国糖尿病现状：病人剧增危害巨大可防可治中国糖尿病患病率快速增加调查年份研究单位地区样本概况样本量糖尿病标化患病率1980年1全国糖尿病研究协作组全国糖尿病研究协作组全国14省市随机抽样30万0.67%1994年2全国糖尿病研究协作组全国糖尿病研究协作组全国19省市≥25岁随机抽样21万2.28%1996年3王克安中国预防医学科学院糖尿病防治中心，协和，北大全国11省市20－74岁人口分层整群随机抽样4.3万3.21%2000年4GuD阜外医院，美国Tulane医院全国10省市35－74岁人口分层整群随机抽样15.5万6.4%2002年5李立明我国居民营养与健康状况调查技术执行组全国31省多阶段分层整群随机抽样27.2万2.69%2007-2008年6全国糖尿病研究协作组全国糖尿病研究协作组全国12省市20-70岁随机抽样4.8万9.7%1全国糖尿病防治协作组．全国l4省市30万人口中糖尿病调查报告．中华内科杂志，1981，20(11)：678-683.2全国糖尿病防治协作组．1994年中国糖尿病患病率及其危险因素．中华内科杂志，l997，36(6)：384-389.3王克安,李天麟,向红丁,等．中国糖尿病流行特点研究．中华流行病学杂志，l998，l9(5)：282-285.4GuD,ReynoldsK,DuanX,et．Diabetologia，2003，46(9)：1190-1198.5李赢明,饶克勤,孔灵芝,等．中国居民2002年营养与健康状况凋查．中华流行病学杂志，2005．26(7)：478-484.6DataonfileIGTIFG糖尿病前期糖尿病正常人？干预措施无项目干预人数干预方法干预时间(年)风险减少DPP3,234生活方式358%Finnish522生活方式658%TRIPOD235胰岛素增敏剂2.556%DPP3,234二甲双胍331%STOP-NIDDM1，368阿卡波糖331%HOPE9,297雷米普利434%*逆转—新的糖尿病预防概念有，但效率低，仍有42－72％的糖尿病前期患者发生糖尿病*AdaptedfromBuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483;BuchananTAClinTher2003;25(supplB):B32–B46;PowersAC.In:Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine.16thed.NewYork:McGraw-Hill,2005:2152–2180;RhodesCJScience2005;307:380–384.2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷高血糖肝脏胰岛素不足糖输出过多胰岛素抵抗(葡萄糖摄取减少)胰腺肌肉和脂肪过多胰高糖素胰岛胰岛素减少胰岛素减少α细胞产生过多胰高糖素β细胞产生胰岛素减少2型糖尿病患者Beta细胞功能异常功能异常表现在胰岛素分泌曲线异常胰岛素原水平增加胰岛素第一时相反应缺失胰岛素第二时相反应异常有功能的beta细胞进行性减少AdaptedfromBuchananTAClinTher2003;25(supplB):B32–B46;PolonskyKSetalNEnglJMed1988;318:1231–1239;QuddusiSetalDiabetesCare2003;26:791–798;PorteDJr,KahnSEDiabetes2001;50(suppl1):S160–S163.PolonskyKSet.alNEnglJMed1988May12;318(19):1225-302型糖尿病患者(n=16)8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照者(n=14)胰岛素分泌速率pmol/minT2DM的胰岛素分泌特点－早相分泌缺失胰岛素抵抗肝脏产生葡萄糖内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖典型糖尿病诊断微血管并发症糖尿病的严重程度数年到数十年时间Ramlo-HalstedandEdelman:ClinicsofNAVol.26P771,1999无症状期2型糖尿病的自然史糖耐量低减显性糖尿病大血管并发症b-细胞功能随糖尿病进展而减退:UKPDSAdaptedfromLebovitzH.DiabetesRev.1999;7(3):139-153.UKPDS16.Diabetes.1995;44:1249-1258.虚线表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势餐后高血糖IGT2型糖尿病I期2型糖尿病II期2型糖尿病III期诊断后的年数2510075050-12-10-6-20261014β-细胞功能(%)诊断时50%b-细胞仍有功能胰岛素抵抗高胰岛素血症HDL-CTG视网膜病肾脏病变神经病变失明肾衰CHD截肢动脉粥样硬化高血糖高血压糖尿病的分型按照1999年WHO公布的报告，将糖尿病分为四大类型：1型糖尿病2型糖尿病其他特殊类型的糖尿病：共有8个类型数十种妊娠期糖尿病：妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，不包括妊娠前已知的糖尿病患者。糖尿病和糖调节受损的诊断6.577.588.599.5HbA1C(%)FPG空腹血糖的贡献餐后血糖的贡献关注空腹血糖还是餐后血糖取决于A1C水平DiabetesCare2003;26:881-885.ADA2010年临床推荐指南增加HbA1c作为糖尿病诊断标准（6.5%）。取消了“糖尿病前期”的名称，代之于“糖尿病危险增高类型”，包括IFG,IGT,相应增加了HbA1c5.7—6.4%的人群。强调ADA正与美国产科组织讨论采用国际糖尿病妊娠研究会协会（IADPSG）的标准进行妊娠糖尿病的筛查和诊断。IADPSG的诊断标准为75g口服葡萄糖耐量（OGTT）中初始血糖5.1mmol/L，1小时10mmol/L,2小时8.5mmol/L，其中任意点血糖值异常即可诊断为妊娠糖尿病(HAPO)。2型糖尿病控制目标理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.07.010.0HbA1c(%)6.56.5~7.57.5血压(mmHg)130/80130/80~140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性25242726≥27≥26TC(mmol/L)4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)1.11.1~0.90.9TG(mmol/L)1.52.2≥2.2LDL-C(mmol/L)2.62.6~4.04.0糖尿病的危害糖尿病在现代社会已成为致残、致死的重要原因，国外研究结果显示40-50%失明40%的慢性肾功能衰竭50%的心脑血管病60%的截肢是由糖尿病引起高血糖通过氧化应激导致血管并发症发生AdaptedfrompresentationofMichaelBrownlee,64thADA,2004.细胞浆高血糖↑ROS↑PARP细胞核磷酸甘油醛脱氢酶↓GAPDHAGE形成↑己糖胺通路活性↑血管并发症多元醇通路活性↑PKC激活NF-κB↑线粒体高血糖导致并发症的两条途径高血糖血糖总负荷升高(HbA1c)餐后血糖峰值升高慢性糖毒性即时糖毒性靶组织损害糖尿病并发症大血管病变微血管病变DECODE:DiabetesEpidemiologyCollaborativeAnalysisofDiagnosticCriteriainEurope。UKPDS:UKProspectiveDiabetesStudy循证医学研究证实：良好的HbA1c控制显著减少微血管并发症:DCCT强化治疗的结果:1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组:视网脉病变危险↓76%视网脉病变进展↓54%增殖性视网脉病变等↓47%尿白蛋白≥300mg/24h风险↓54%临床神经病变发生率↓60%循证医学研究证实：良好的HbA1c控制显著减少微血管并发症:英国UKPDS结果5102例2型DM治疗研究,强化治疗:DM任何并发症发生↓25%,微血管病变↓25%,P=0.0099心肌梗塞↓16%,P=0.052白内障摘除↓24%,P=0.046视网膜病变↓21%,P=0.015白蛋白尿↓33%,P=0.0006最新循证医学研究证实：良好的HbA1c控制显著减少微血管并发症，但未能明显降低心脑血管疾病的发生试验患者数结束时间2型糖尿病患者平均治疗时间入组时HbA1c结束时HbA1c死亡率对预后干预的疗效常规强化常规强化ACCORDN=10,2512008老年CV高危（62岁）病程10年3.5+8.17.56.44.05.0↓微血管↑死亡提前终止研究-CV事件ADVANCEN=11,1402008老年CV高危（66岁）病程8年5+7.27.36.59.68.9↓微血管-CV事件VADTN=1,7912008老年CV高危（60岁）病程平均11.5年6+9.48.46.91010？微血管轻微↑CV死亡轻微↓CV事件ACCORD及VADT研究中：强化治疗死亡率增加可能的原因：过于激烈的降糖方案？与使用的降糖药物有关？血糖降低的速度过快？低血糖（无意识性低血糖）？体重增加的结果？高龄？病程长？已有心血管并发症？大血管病变发生机制的复杂性？强化降糖的观察时间还不够长?没有控制餐后血糖？“记忆效应”——早期干预的理论依据NEnglJMed1993;329:977–86,EDIC:JAMA2002;287:2563–96.57.07.58.09.08.5123546781091112131514距初诊时间（年）HbA1c（%）DCCT开始EDIC开始强化常规构筑记忆效应均强化EDIC研究随访第6年,强化治疗组颈总动脉平均内膜中层厚度(IMT,冠脉及脑血管疾病的预测指标)的增加值显著小于常规治疗组(0.032对0.046mm,P=0.01)ACCORD，ADVANCE和VADT研究亚组分析从强化降糖治疗中受益最多的患者具备以下特征：较低的基线HbA1c较短的糖尿病病程无心血管疾病对于大部分新诊断患者而言，强化降糖治疗应尽早开始主要启示进一步证明早期诊断、早期治疗达标的重要性，糖尿病患者在诊断后尽早治疗达标可能获得更大的益处。强化血糖治疗在短时期（10年内）不会导致大血管病变和死亡的下降，但强化血糖治疗可能带来长期的心血管益处。血糖控制达标的目标为HbA1c7%较为合理。进一步降低HbA1c到6.5%以下或接近正常6.0%的临床益处并不明显（ADVANCE、VADT）甚至有害（ACCORD）。“我们治疗糖尿病，而不只是治疗高血糖……”---HaroldE.Lebovitz手段目的降糖防止和延缓并发症提高生活质量减少死亡2型糖尿病的治疗要求利用药物作用优势改善胰岛素抵抗药物安全性高保护B细胞功能以血糖控制为