细胞信号转导途径

2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity一受体的概念受体（receptor,R）是指存在于靶细胞膜上或细胞内的,能特异识别与结合化学信号分子,并触发靶细胞产生特异的生理效应的一类特殊蛋白质分子.受体大多为糖蛋白,也有脂蛋白.配体（ligand,L）:是指能与受体特异结合的生物活性分子.2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity•配体与受体结合后，使靶细胞产生特定的生物效应，这种配体称作激动剂（agonist）•虽然能与受体结合，但并不使靶细胞产生生物效应，这种配体称为拮抗剂（antagonist)，它可拮抗激动剂的作用•既具有激动作用，又具有拮抗作用的配体，称作部分激动剂(partialagonist)。•此外，有一类配体称为反向激动剂（inverseagonist）2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity配体与受体的结合有几个特点:1.结合的饱和性2.结合的高亲和性3.高度专一性4.结合的可逆性5.可产生强大的生物学效应二细胞信号分子（配体）分类：•按化学结构分类：1.激素（hormone）2.细胞因子(cytokine)3.神经递质(neurotransmitter)4.气体分子5.血管活性物质(vasoactiveagent)•按溶解性分类：*脂溶性：可进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。*水溶性：不能进入细胞，与膜受体结合，通过胞内信使引起细胞的应答。2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity•跨膜离子通道型受体（环状受体）•G蛋白偶联型受体（七跨膜α-螺旋型受体）•催化型受体（单跨膜α-螺旋型受体）•胞内转录因子型受体三受体的种类、分子结构与功能2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity特点：受体位于细胞膜由均一或非均一的亚基构成寡聚体,且围成一跨膜离子通道配体多为神经递质,通过与相应受体结合控制通道的开或关,选择性允许离子进或出细胞,引起细胞内某种离子浓度改变,从而触发生理效应.(一)跨膜离子通道型受体（环状受体）2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity跨膜离子通道型受体结构示意图体受体受配体离子通道关闭离子通道开放细胞膜体受2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity(二)G蛋白偶联受体（七跨膜α-螺旋型受体）组成：通常为单体或均一的亚基组成的寡聚体多肽链在细胞内外往返跨膜后形成7段α-螺旋,其氨基酸组成高度保守*不同受体其N端、C端和第三内环区的氨基酸变化较大结构与功能：C端位于此处,且与第三内环区构成与G蛋白偶联的结构域,并通过G蛋白传递信号配体结合区,N端位于此处细胞外区：跨膜区：细胞内区：2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversityG蛋白受体结构模式图（七跨膜α-螺旋型受体）2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity（三）催化型受体（单跨膜α-螺旋型受体）配体结合区，较大每个单体或亚基只有一个跨膜螺旋结构（故称单跨膜α-螺旋型受体）带有受体型酪氨酸蛋白激酶（TPK）结构域，如胰岛素受体、表皮生长因子受体带有与非受体型TPK作用的结构域,如生长激素受体、干扰素受体组成：由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚体结构与功能：细胞内区：跨膜区：细胞外区：2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity具有内在酶活性的受体：1.受体酪氨酸蛋白激酶系统2.受体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶系统3.受体鸟苷酸环化酶系统4.受体一氧化氮合酶系统2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity催化型受体结构模式图非TPK受体型IGF-1受体TPK受体型EGF受体PDGF受体FGF受体EGF：表皮生长因子IGF-1：胰岛素样生长因子PDGF：血小板衍生生长因子FGF：成纤维细胞生长因子2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity部位：胞浆或胞核信息分子：类固醇激素、甲状腺激素等结构与功能：有共同特征性结构域,即从受体的N→C分别为高度可变区：主要与调控特异基因表达有关核转位及DNA结合区：与受体活化后向核内转移（核转位）,并与特异的DNA序列结合有关激素结合区：不同受体其结构有差异,使受体能选择性与不同激素结合（四）胞内转录因子型受体2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity胞内转录因子型受体结构示意图高度可变区核转位及DNA结合区激素结合区NH2COOH2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity信号转导途径：•膜受体介导的信号转导途径•胞内受体介导的信号转导途径2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity共同特征：细胞外的信息分子不进入靶细胞信号分子通过与靶细胞膜表面受体的特异结合来触发细胞内的信号转导过程需要第二信使第一信使：指在细胞外传递特异信号的信号分子.第二信使：指在细胞内传递特异信号的信号分子.主要有cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、TPK等五膜受体介导的信号转导途径2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity通过第二信使介导的信号转导途径：环核苷酸信号转导途径*cAMP信号转导途径*cGMP信号转导途径磷脂酰肌醇途径Ca2+信号转导途径NO信号转导途径2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity1.cAMP信号转导途径第二信使：cAMP信号转导的级联反应：（一）环核苷酸信号转导途径信号分子→受体→G蛋白→AC→cAMP→蛋白激酶A→效应蛋白/酶→生理效应2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversitycAMP信号转导途径的级联反应ACATPcAMP信号分子A激动型受体信号分子B抑制型受体GDP-Gs蛋白GDPGTPGTP-Gs蛋白GDP-Gi蛋白GDPGTPGTP-Gi蛋白+-+5’-AMPPDEPKA调节基因表达调节物质代谢调节骨架蛋白调节离子通透2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity（1）G蛋白①定义：G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）是一类和GTP或GDP结合的,位于靶细胞膜胞液面或胞浆中的特殊信号转导蛋白.②分类：按分子结构不同G蛋白可分为2大类：异三聚体G蛋白：由α、β、γ三种不同亚基构成,多种小分子G蛋白：由1条多肽链构成,至少有50种常见的G蛋白功能激动型G蛋白（Gs））激活腺苷酸环化酶抑制型G蛋白（Gi）抑制腺苷酸环化酶磷脂酶C型G蛋白（Gp）激活磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity③构象：G蛋白有2种构象：活化型与非活化型④激活：信号分子作用于G蛋白偶联型受体后,受体变构,其G蛋白偶联结构域与细胞膜上的G蛋白相互作用,使α亚基与βγ亚基解离,且α亚基发生鸟苷酸交换与1分子GTP结合而被激活.GDP-αβγGTP-α+βγ非活化型活化型GTPGDPH2OPi2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity分布：腺苷酸环化酶（AC）分布于除成熟红细胞以外的几乎所有组织细胞膜或胞液分类：按其亚细胞定位不同,其同工酶可分为膜结合性和可溶性两大类.作用：催化胞液中的ATP生成cAMP(2)AC与cAMP①ACcAMPATP5’-AMPACppiMg2+PDEMg2+H2O2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity②cAMP浓度：cAMP的浓度受控于AC与磷酸二酯酶（PDE）作用：激活依赖cAMP的酶或蛋白质胞液中的蛋白激酶A(PKA)Rap1GEF（Rap1的鸟苷酸交换因子）如cAMP可激活2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity①结构：PKA是种变构酶,由2个催化亚基（C）和2个调节亚基（R）构成的四聚体（C2R2）,每个调节亚基上有2个cAMP结合位点.②激活：(3)PKA2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity③PKA作用：催化特异底物蛋白/酶的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化修饰并导致其活性改变,从而产生了：调节物质代谢调节基因表达调节离子通透性调节细胞骨架蛋白功能特定生理效应2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity信号分子→受体/GC→cGMP→蛋白激酶G→效应蛋白/酶→生理效应信号转导的级联反应：2.cGMP信号转导途径鸟苷酸环化酶（GC）作用：催化GTP转变为cGMP主要分布于心血管组织、小肠,其信息分子为心房肽、脑钠肽、C类钠肽等主要分布于脑、肝、肾、肺等,其信息分子为NO第二信使：cGMP类型：膜结合型GC：可溶性GC：2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity蛋白激酶G（PKG）激活物：cGMP作用：催化多种底物蛋白或酶的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化修饰,使其功能或活性改变,产生生理效应2020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity第二信使：脂类衍生物：DAG（二酰基甘油）IP3（1，4，5-三磷酸肌醇）信号转导途径：信号分子→受体→Gp蛋白或TPK→PI-PLC→DAG→PKC→效应蛋白/酶→生理效应（二）磷脂酰肌醇途径使得细胞质中的钙离子浓度增加IP32020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversityPI-PLC（磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C）部位：胞液作用：PI-PLCPIP2（磷脂酰肌醇4,5-二磷酸）DAG+IP32020年3月21日10时50分烟台大学药学院SchoolPharmacyofYantaiUniversity分布：广泛，位于哺乳动物细胞液中种类：已发现的多达12种同工酶,按结构和对激活剂依赖的不同可分三组亚型:第一组：经典PKC,受DAG和Ca2+激活第二组：新PKC,仅需DAG激活第三组：非典型PKC,需IP3激活作用：催化几十种效应蛋白/酶的磷酸化修饰,而产生效应PKC（丝氨酸/苏氨酸）激活：20