细胞周期调控与肿瘤发生

细胞周期调控与肿瘤发生细胞周期(cellcycle)是细胞生命活动的基本过程,指从细胞分裂结束开始,到下一次细胞分裂结束为止的过程,DNA合成和细胞分裂是细胞周期的两个主要事件。在进化过程中,细胞发展并建立了一系列的调控机制,以确保细胞周期严格有序地交替和各时期依次有序变更。细胞的调控机制主要以蛋白质的相互作用为基础，以信号传递引起一系列级联反应为主要过程，以对整个过程的监督和控制为主要表现形式。人们对细胞周期的调控是从MPF的发现开始的。最初，人们对MPF有以下两种解释：1、细胞分裂期（M期）细胞中的一种能够使染色体凝集的因子，称为细胞促分裂因子（mitosis-promotingfactor,MPF）或M期促进因子(M-phase-promotingfactor,MPF)。2、成熟的卵细胞中的一种可以诱导卵母细胞成熟的物质，称为卵细胞促成熟因子（matuation-promotingfactor,MPF）。但是，随着对MPF的深入研究，科学家又给出了新的解释：MPF是一种能够促进细胞有丝分裂或G2/M转换的周期蛋白激酶，含有两个亚单位，一个是催化亚单位，一个是调节亚单位。催化亚单位的激酶活性要通过与调节亚单位的结合才能体现出来。MPF的调节亚单位就是细胞周期蛋白（cyclin）。cyclin是一类随细胞周期变化周而复始出现和消失的蛋白质。目前，人们已相继克隆和分离数十种cyclin，这些不同的cyclin在细胞周期中表达的时期不同，执行的功能各异。但各种周期蛋白之间有共同的结构特点，即均含有一段约100个氨基酸残基的保守序列，称为周期蛋白框（cyclinbox）。周期蛋白框介导cyclin与CDK（周期蛋白依赖性蛋白激酶）的结合，不同的周期蛋白框识别不同的CDK，组成不同的周期蛋白-CDK复合体，表现不同的CDK激酶活性。M期cyclin白分子的近N端含有一段9个氨基酸组成的特殊序列，称为破坏框（destructionbox），参与泛素介导的周期蛋白A和B的降解。G1期cyclin分子的C端含有一段特殊的序列，可能与G1期cyclin的更新有关。而周期蛋白依赖性蛋白激酶（cyclin-dependentkinase，CDK），是蛋白质激酶家族中的一员，有三个重要的功能域，其中第二功能域结合cyclin，和cyclin协同作用，是细胞周期调控中的重要因子。CDK可以和cyclin结合形成异二聚体，其中CDK为催化亚基，cyclin为调节亚基，不同的cyclin-CDK复合物，通过CDK活性调节不同底物磷酸化，从而实现对细胞周期的调控。在细胞周期中，CDK激酶的活性受到多种因素的综合调节。cyclin与CDK的结合是CDK激酶活性的必要条件和先决条件，但并不是充分条件。如果仅仅是cyclin和CDK的结合，并不能激活CDK激酶的活性，因为激酶活性的体现还需要激酶本身的修饰（如磷酸化和去磷酸化）及一些细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDKinhibition,CDKI，可以通过抑制CDK激酶的活性，对细胞周期起负调控作用）的去除等。细胞周期是一个高度有序的运转过程。如前所述,它的正确运转是在适宜的环境中通过对cyclin-CDK复合物的活性进行精确调控来实现的。cyclin、CDK的异常表达、CDK抑制因子的缺失等都将使细胞周期发生紊乱,细胞的增殖失控,最终发生癌变。肿瘤是一类以细胞生长和增殖失控为主要特征的疾病,细胞在增殖、分化和细胞生物学课程作业1凋亡方面的异常都参与了肿瘤的发生和发展,其中细胞周期紊乱是肿瘤最主要的发生机制。在细胞周期的调控中,各类分子的异常都有可能引起肿瘤的发生：1、cyclin的异常cyclin在细胞周期中进行周期性的合成和降解,不同的cyclin在细胞周期的不同阶段与不同的CDK结合,从而激活CDK分子。作为一种调控因子,cyclin的过表达与细胞的癌变有密切关系。在在许多肿瘤细胞和增殖细胞中，cyclin常常过度表达,使CDK分子持续活化,细胞周期的运转异常活跃。以G1期为例,Rb蛋白被cyclin-CDK复合物磷酸化以后,释放转录活化因子E2F,使E2F的应答基因转录,并使细胞进人S期。E2F和cyclin之间可能有一个潜在的正反馈调节环路。cyclin的基因扩增和易位造成的过表达,常使Rb蛋白磷酸化过快,加之其在cyclin过表达时常有失活,使检测点调节环路及其功能不全,细胞抗增殖功能丢失,通过细胞周期的加快,异常细胞不影响的增殖、累积,导致癌变发生。2、CDK的抑制因子（CDKI）的异常当G1期细胞出现DNA损伤,p53即被激活,通过启动p21的基因表达,使cyclin-CDK的活性受到抑制,从而使细胞停滞,进行DNA修复,不能修复者诱导其凋亡。P21或p53,或两者功能都有异常时,这一途径将失去作用,使有DNA损伤的细胞能够复制,导致细胞染色体畸形改变和基因突变等事件增多。（注：p53、p21均为比较常见的CDK抑制因子）3、CDK的异常一方面，cyclin、CDKI的异常表达将使CDK的活性改变；另一方面，CDK的基因自身也可以出现缺失、过表达等变化，导致肿瘤的发生。所以，CDK的异常也同样参与了肿瘤的发生。4、细胞周期检验点的异常细胞周期的运行是一个非常有序的过程，这个过程是在一系列被称为检验点（checkpoint）的严格监控下进行的，称为细胞周期检验点。当DNA发生损伤、DNA复制不完全、蛋白质合成和积累不足或纺锤体形成不正常等情况发生时，细胞周期的运行将不能通过检验点，使细胞周期被阻断。cyclin、CDK等正调控因子的过表达或p53、p21等负调控因子的缺失，将造成检验点阈值改变、功能下调,导致细胞对外源性调节信号反应迟钝,使细胞不受影响的进行自主生长和分裂。G1期检测点功能异常,还将无法阻滞有DNA损害的细胞进人S期,使损害得不到修复的细胞DNA复制,生成特定的肿瘤表型。细胞周期是一个连续和精准的过程，细胞周期调控对这个过程起着监视和调节作用，也正是如此，细胞周期调控的异常与肿瘤的发生发展密切相关，对细胞周期调控的深人研究将有助于我们更好地了解细胞癌变的机制,了解肿瘤细胞中染色体是如何丢失、进行重排或不平等的分配到子代细胞中去的，从而将细胞周期研究领域中取得的成果运用到肿瘤诊断与治疗中去。