过敏性疾病免疫治疗国际共识-2015-解读-李全生

CHINARCHOTOLARYNGOLHEADNECKSURG/October2016,Vol.23,No.10569李全生1，林小平2，魏庆宇1，张罗31解放军第二○二医院过敏反应科，辽宁　沈阳　110003；2沈阳军区总医院变态（过敏）反应科，辽宁　沈阳　110016；3首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科，耳鼻咽喉头颈科学教育部重点实验室（首都医科大学），北京市耳鼻咽喉科研究所，鼻病研究北京市重点实验室，北京　100005过敏性疾病免疫治疗国际共识（2015）解读第一作者简介及通讯：李全生，男，辽宁人，在读博士研究生，主治医师，研究方向为中西医结合防治过敏性疾病。Email：[e-mail]通讯作者：张罗（Email：[e-mail]）[摘　要]　自20世纪初期特异性过敏原免疫治疗（allergen-specificimmunotherapy，ASIT）就已被用来治疗过敏性疾病。尽管大量的临床试验和Meta分析证明ASIT的有效性，但是ASIT仍然得不到广泛的应用。ASIT是唯一能够改变过敏性疾病自然病程的治疗措施，表现在能够预防哮喘的发生和新的过敏原致敏以及诱导机体对特异性过敏原的免疫耐受。因此，制定一个详细广泛的ASIT共识是非常重要的。本文通过对ASIT国际共识的解读，为临床医师采用免疫治疗过敏性疾病提供帮助。[关键词]　免疫疗法；鼻炎，变应性，常年性；鼻炎，变应性，季节性；哮喘；皮炎，特应性；食物过敏Interpretationofinternationalconsensusonallergyimmunotherapy(2015)LIQuansheng1,LINXiaoping2,WEIQingyu1,ZHANGLuo31DepartmentofAllergy,NO.202HospitalofPLA,Shenyang,Liaoning,110003,China;2DepartmentofAllergy,GeneralHospitalofShenyangMilitaryRegion,Shenyang,Liaoning,110016,China;3DepartmentofOtolaryngologyHeadandNeckSurgery,BeijingTongrenHospital,CapitalMedicalUniversity,KeyLaboratoryofOtolaryngologyHeadandNeckSurgery(CapitalMedicalUniversity),MinistryofEducation,BeijingInstituteofOtolaryngology,BeijingKeyLaboratoryofNasaldiseases,Beijing,100005,ChinaCorrespondingauthor:ZHANGLuo(Email:[e-mail])[ABSTRACT]　Allergen-specificimmunotherapy(ASIT)hasbeenusedtotreatallergicdiseasesincetheearly1900s.Despitenumerousclinicaltrialsandmeta-analysesprovingASITefficacious,itremainscouldnotgetawiderangeofapplications.TheelaborationofawiderconsensusisofutmostimportancebecauseASITistheonlytreatmentthatcanchangethecourseofallergicdiseasebypreventingthedevelopmentofasthmaandnewallergensensitizationsandbyinducingallergen-specificimmunetolerance.InordertoprovideareferenceforcliniciansinthetreatmentofallergicdiseasesbyreadingtheinternationalconsensusonASIT.[Keywords]　Immunotherapy;Rhinitis,Allergic,Perennial;Rhinitis,Allergic,Seasonal;Asthma;Dermatitis,Atopic;FoodHypersensitivityDOI:10.16066/j.1672-7002.2016.10.004免疫治疗专题：方案指南解读过敏性疾病免疫治疗国际共识（2015）是针对特异性过敏原免疫治疗（allergen-specificimmunotherapy，ASIT）的一份由多国专家团队探讨研究相关文献并概括总结出简明扼要的关键声明。该共识是由欧洲变态反应和临床免疫学会（EuropeanAcademyofAllergyandClinicalImmunology，EAACI）、美国变态反应哮喘和免疫学会、美国变态反应哮喘和免疫学院以及世界变态反应组织进行了哮喘、变态反应和免疫学国际合作共同发布的ASIT国际共识。这篇国际共识适用于各个国家，而且各地区在诊断和治疗干预有效的基础上，允许对共识进行相应的修改。1　ASIT的现状103年前LeonardNoon提出ASIT是唯一可能改变过敏性疾病的治疗方法。多项研究证明了ASIT治疗吸入性过敏原和毒液引起的过敏反应的安全性和有效性已经取得显著进展，近期的研究数据也表明ASIT有希望成为治疗食物过敏和特应性皮炎的方法。然而ASIT仍未广泛应用的主要原因包括：①证明ASIT有效性的文献缺乏一致性；②ASIT成本效益方面的数据不足；③治疗过敏患者的医师比例和教育背景不同；④一般人群和非过敏/免疫治疗培训人员缺乏对ASIT的认知；⑤可行性的治疗方案和/或产品的应用分散；⑥筛选过敏患者方法不同。有史以来ASIT主要以皮下免疫治疗（subcutaneousimmunotherapy，SCIT）为主。然而在过去的25年里，舌下免疫治疗（sublingualimmunotherapy，SLIT）的应用逐渐增加。20世纪80年代，出现了一些由SCIT引起致命不良反应的报道，导致一些欧洲国家限制了SCIT的使用，SCIT中国耳鼻咽喉头颈外科/2016年10月，第23卷，第10期570的安全性问题也促进了SLIT的开展，同时也促使了人们对ASIT更安全用药途径的探索和研究。由于很多患者难以接受SCIT的时间，在一定程度上促进了SLIT的发展。目前过敏原的标准化已经显著提高，且一些新的方法正在研究中，包括重组抗原技术产生经过修饰的蛋白和多肽，免疫显性多肽在皮内或表皮下应用和通过使用佐剂或者激活天然免疫系统来减少副作用的途径，从而加强对过敏原的免疫应答。尽管上述方法为ASIT的发展带来了希望，然而绝大多数方法仍处于早期的临床试验阶段。2　ASIT的方法2.1　给药途径。皮下注射是主导的给药方法。过去20年以来，关于过敏原提取物SLIT的应用逐年增加，并成为一些欧洲国家的主要给药方法。ASIT的其他给药途径如表皮和淋巴结内给药也在积极的研发中。而目前国内免疫疗法仍然以皮下注射为主导方法。2.2　给药方案。常规传统的SCIT用药方法。开始是通过每周递增过敏原提取物的剂量给患者皮下注射，逐渐达到维持剂量后每隔4～8周的时间进行维持剂量的注射。使用类过敏原或者加入佐剂修饰后的过敏原提取液，少量的累积注射是可能的。通过集群疗法或冲击疗法可以缩短递增期。在集群免疫治疗的方案中，多次注射（通常2～3次）可以在非连续的日期完成。冲击疗法的多次注射需要连续完成，通常1～3天就可以达到维持期。集群疗法与常规疗法相比，并未发现全身性反应的增加，而集群疗法能够快速的改善症状。另外，冲击疗法即使在SCIT前使用对症药物，有时也会增加全身反应的发生，但是也能够很好的免疫耐受。SLIT的递增期或者缩短或者不需要。2.3　治疗的周期。ASIT的常规维持时间约3～5年。采用花粉过敏原提取液进行SCIT治疗过敏性鼻炎以及采用屋尘螨提取液治疗过敏性哮喘的前瞻性研究表明，ASIT治疗3年，停药后患者症状能够得到长期的缓解。一项采用屋尘螨提取物SLIT治疗过敏性鼻炎的患者的前瞻性研究表明，分别使用SLIT积极治疗3年或4年的患者，症状能够持续缓解7年或8年。2.4　特别注意事项。2.4.1　多重过敏患者。大多数过敏性鼻炎或过敏性哮喘患者对多种过敏原过敏。但不是所有的过敏原在临床上都那么重要。只要选择相关的过敏原，ASIT对单一过敏和多重过敏的患者是同样有效的。2.4.2　单一过敏原免疫治疗与多种过敏原免疫治疗的比较。实际上，目前所有已发表的SCIT和SLIT随机对照临床研究均采用单一的过敏原提取物，这些研究的Meta分析表明，分别采用单一过敏原进行SCIT或SLIT治疗过敏性鼻炎和哮喘的患者均有效。而文献中关于多种过敏原免疫治疗的有效性意见不统一。2.4.3　ASIT过敏原的选择。相关过敏原的筛选对用于ASIT的过敏原提取物的安全性和有效性至关重要。大部分有效数据强调采用尘螨、选定的花粉和动物皮屑做为过敏原提取物，然而对于霉菌或蟑螂过敏原的疗效和安全性仍知之甚少。相关过敏原的筛选通常基于患者的病史以及皮肤点刺试验或体外试验的结果来选择。过敏原组分的诊断对于排除交叉反应过敏原可能有一定的参考意义。2.4.4　多种过敏原免疫治疗。对于多种过敏原SLIT和SCIT的使用方法是指在每日不同的时间和选择不同的位置注射不同的过敏原提取物。3　过敏性鼻炎ASIT的临床适应证3.1　适应证和疗效。根据《变应性鼻炎及其对哮喘的影响》（allergicrhinitisanditsimpactonasthma，ARIA）指南，ASIT适用于中重度间歇性或持续性过敏性鼻炎患者，特别是那些对药物治疗效果差的患者。草、树、杂草（如豚草）类的花粉、尘螨、霉菌、动物皮屑均可作为可应用的过敏原提取物。由于ASIT的疗效严格取决于提取物的质量，因此临床上应该使用标准化的过敏原提取物。ASIT具有显著的临床疗效，能够改善鼻部和眼部症状并减少对症药物的使用。ASIT也改善了患者的生活质量，预防变应性鼻炎发展为哮喘，减少新的过敏原产生，并且在停止ASIT后，临床疗效持续存在。与其他治疗方法相比，ASIT对过敏性鼻炎患者具有明显的药物经济学优势。3.2　禁忌证和副作用。SCIT须在具备能够处理任何可能出现全身性不良反应或严重过敏反应的临床专业人员的医疗环境下进行注射。当ASIT在规范的安全建议下使用时，发生全身性不良反应的概率很低。ASIT不适用于患有可能增加严重不良反应发生风险的疾病的患者。包括重度或未控制的哮喘以及严重的心血管疾病（不稳定的心绞痛、近期有心肌梗塞、显著的心律失常以及不可控的高血压）。服用血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂的患者需要格外注意。慢性鼻炎和鼻息肉并非ASIT的禁忌证。3.3　临床疗效的判定。推荐使用症状评分和用药评分对随机对照试验的疗效进行评估，最好是结合两部分评分的综合评估。在临床实践中，视觉模拟量表评分和新制定的鼻炎控制测试更加有助于疗效判定。然而，在随机对照试验中，目前仍然缺乏针对ASIT的标准化、全球通用的疗效判定方法。3.4　治疗周期。共识中推荐采用SCIT和SLIT治疗过敏性鼻炎的疗程为3年。一项长期开放对照研究表明，为了获得长期预防疗效，3年的SLIT疗程可能是不够的。经过长期的临床观察，为了能够达到更好的疗效，如果患者能够坚持接受治疗，建议ASIT时间至少为3年。3.5　儿童用药情况。对于儿童ASIT来说，共识中提出SLIT对3岁的儿童仍然安全有效，一项Meta分析证明了SLIT能够显著减少儿童患者的症状评分和用药评分。但是SLIT的长期疗效和目前的研究标准没有足够的证据支持，而国