特殊人群的临床用药2012培训

特殊人群的临床用药2012-6-1特殊人群的用药妊娠期用药哺乳期用药小儿用药老年人用药妊娠期用药妊娠期用药妊娠期药动力学特点妊娠期临床用药FDA对妊娠期用药的分类妊娠期用药的基本原则妊娠期药物治疗药物在孕妇体内的吸收分布代谢排泄均有不同程度的改变。一、妊娠期药动力学特点一、妊娠期药动学特点-妊娠母体1、药物吸收：孕激素↑\呕吐→胃酸↓、胃肠蠕动↓→多数药物吸收延缓、难溶性药物生物利用度↑（如地高辛）肺通气量和有效血量↑→吸入给药吸收↑2、药物分布：血浆容积、脂肪、体液含量↑、而血浆蛋白浓度↓→药物分布容积↑3、药物代谢：孕激素↑→肝脏CYP活性↑4、药物排泄：肾血流量↑、肾小球滤过率↑→药物及其代谢产物排泄↑一、妊娠期药动学特点-胎儿1、药物吸收胎儿体内药物来源：①胎盘转运(大部分)；②胎儿吞饮羊水经胃肠吸收(少量)；③胎儿皮肤吸收2、药物分布：肝脏体积大、血流量多→肝脏药物分布多；脑血流量多、BBB不健全→CNS药物含量↑胎儿血浆蛋白少→游离型药物浓度↑3、药物消除：肝、肾发育不完善，对药物消除能力差；胎儿药物消除主要方式:经胎盘将药物/代谢产物返运回母体但药物经代谢后脂溶性↓,经胎盘返运回母体速度↓,易在胎儿体内蓄积二、妊娠期临床用药（一）药物对妊娠期母体的影响取决于药物的种类、剂量、用药时间、疗程、给药途径等。静滴大剂量四环素可引起暴发性肝功衰竭、甚至死亡;妊娠晚期：应用无味红霉素可引起阻塞性黄疸；服用阿司匹林可引起过期妊娠、产程延长、产后出血；孕妇对泻药、利尿药、刺激性较强的药物较敏感，可能引起早产或流产。二、妊娠期临床用药（二）药物对胚胎和胎儿的不良影响*1、胚胎死亡:妊娠前20天内，胚胎处于细胞增殖早期，药物损害常导致胚胎死亡\流产，如抗肿瘤药。2、畸形:妊娠3周至3个月内，细胞分化器官形成期，是药物致畸最敏感的阶段。沙度利胺、性激素、叶酸拮抗剂、烷化剂、抗癫痫药、抗凝药、乙醇等易导致胎儿畸形。（二）药物对胚胎和胎儿的不良影响*3、出血、溶血:妊娠后期应用香豆素类、或阿司匹林，可导致胎儿严重出血甚至死胎。4、神经系统损害:中枢抑制药、抗组胺药、氯喹等。（二）药物对胚胎或胎儿的不良影响*5、其他不良影响氨基糖苷类引起永久性耳聋和肾损害；四环素类可使婴儿牙齿黄染、骨生长障碍；喹诺酮类可引起骨损伤、骨骼发育障碍氯丙嗪引起婴儿视网膜病变；抗甲状腺药影响胎儿甲状腺功能或死胎；大量VitD导致新生儿血钙过高、智力障碍；分娩前应用氯霉素引起灰婴综合征。着床前期：虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产。器官发生期：在受孕后的3~12周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。胎儿形成期：12周至足月，器官形成已大致完成，药物致畸的敏感性降低；但生殖系统与神经系统可因有害药物致畸。用药与致畸的关系用药与致畸的关系由于孕期不同阶段的胚胎特点不同，药物致畸作用的影响亦不同。神经组织15－25天心脏20－40天易受药物影响肢体24－46天海豹样畸形（三）妊娠期用药的临床评价*FDA根据药物对胎儿的危险性，将药物对妊娠妇女的治疗获益和对胎儿的潜在危险进行评估，将药物分为A、B、C、D、X五类。A类、B类妊娠期可安全使用；C类在权衡利弊后慎重使用；D类、X类妊娠期禁用。注意：该分类是在药物常用剂量下评价药对胎儿的危险性；许多药物对胎儿影响尚不明确或没有相关研究资料者均归于C类。（三）FDA对妊娠期用药的分类A类有足够的临床试验证据表明对胎儿无不良影响的药物，是最安全的一类药物。B类对人类无危害证据。动物实验证实无危害，但在人类尚无充分、严格的研究。大多数临床用药属于此类。C类对动物和人均未进行充分研究，或动物实验证实对胎儿有一定的致畸作用，但在人类缺乏研究资料证实，如阿司匹林、利福平、异烟肼等。D类对人类胚胎有一定的危害，但治疗的收益＞潜在的危险。X类已确证对胎儿有影响的药物，应禁用于妊娠或即将妊娠的妇女。（四）妊娠期用药的基本原则*1、有明确的用药指征；2、应用疗效肯定、不良反应小且已清楚的老药，避免使用尚未确定不良反应的新药；3、小剂量有效的避免大剂量，单药有效的避免联合用药；4、用药前明确妊娠周数，妊娠头3个月尽量避免用药；5、应用可能对胎儿有影响的药物时，应权衡利弊后再决定是否用药；6、若病情急需使用对胎儿有危害的药物，则应先终止妊娠后再用药。（五）妊娠期慎用的治疗药物1、抗菌药物*◆可以安全使用：A类或B类青霉素类，第三、四代头孢，红霉素，克林霉素◆慎用：C类庆大霉素◆禁用：D类氨基糖苷类四环素类（妊娠中、晚期）磺胺药，甲氧苄啶，甲硝唑X类喹诺酮类（五）妊娠期慎用的治疗药物2、抗病毒药*慎用：C类阿昔洛韦，齐多夫定禁用：D类金刚烷胺，利巴韦林3、抗真菌药*B类：克霉唑（局部）咪康唑（局部）两性霉素BC类：氟康唑，酮康唑，氟胞嘧啶，灰黄霉素（五）妊娠期慎用的治疗药物4、抗高血压药B类：中枢降压药(如甲基多巴、可乐定)，硝苯地平C类：α阻断药，β阻断药，血管扩张剂，钙拮抗剂(硝苯地平除外),利尿药，ACEI（C或D类）*D类：ACEI（孕中、晚期使用致胎儿发育不全、新生儿肾功不全）（五）妊娠期慎用的治疗药物5、抗心律失常药和强心苷B类：利多卡因C类：地高辛,奎尼丁,普鲁卡因胺,维拉帕米*D类：胺碘酮（影响胎儿心脏和甲状腺,孕3个月内禁用）（五）妊娠期慎用的治疗药物6、抗凝血药和溶栓药C类：肝素（分子量大，不易通过胎盘）*D或X类：香豆素类（孕早期使用致末端发育不全；中晚期使用致CNS缺陷如小头畸形、脑积水、视神经萎缩等）7、镇痛药C类：阿片类。哌替啶广泛用于分娩止痛，分娩前1h内应用较安全，3h内使用者最易引起新生儿呼吸抑制。8、麻醉药C类，分娩前应用可能抑制新生儿呼吸，故分娩前尽可能短时间接触。（五）妊娠期慎用的治疗药物9、解热镇痛药C类：NSAIDs（妊娠早、中期）*D类：NSAIDs（妊娠后3个月，大剂量阿司匹林致新生儿颅内出血）10、抗癫痫药C类：卡马西平*D类：苯妥英钠等其他11、镇静催眠药*D类：苯二氮卓类（神经发育异常、唇腭裂）（五）妊娠期慎用的治疗药物12、抗组胺药B类或C类：大多数抗组胺药孕3个月内禁用（如氯雷他定）*X类：溴苯那敏（孕早期使用胎儿畸形发生率约7%）13、止吐药*B类：美克洛嗪，塞克洛嗪C类：氯丙嗪，异丙嗪（五）妊娠期慎用的治疗药物14、抗甲状腺药*X类：硫脲类15、性激素类*X类：雄激素、女性激素（胎儿异性化、生殖器官畸形；孕早期使用己烯雌酚可致少女阴道癌）16、降血糖药*B类：胰岛素*X类：磺酰脲类、双胍类哺乳期用药二、哺乳期用药●几乎所有的药物均能经乳汁排泄，尤其是分子量小、溶解度大、与血浆蛋白结合率低、解离度小的碱性药物在乳汁中浓度较高，从而间接危害和影响乳儿。二、哺乳期用药一般来说，母乳中药物浓度并不高，故大部分不致于对乳儿产生不良作用。但是，乳儿的肝、肾功发育不全，消除药物能力相对较差，因此尽管母乳中药物浓度不高，由于婴儿每天吸吮乳汁量较大(800-1000ml)，有些药物特别是易被胃肠道吸收的药物，仍有可能对乳儿造成不良影响。一、哺乳期禁用的药物1、抗菌药物*氨基糖苷类，四环素类，氯霉素,喹诺酮类磺胺类药，克林霉素，异烟肼,甲硝唑2、抗肿瘤药烷化剂，抗代谢药等3、中枢神经系统药物碳酸锂，吗啡，氯丙嗪一、哺乳期禁用或慎用的药物*4、内分泌系统药物雌激素及口服避孕药，抗甲状腺药，甲苯磺丁脲5、其他麦角生物碱类、H2受体阻断剂、普萘洛尔二、哺乳期用药原则*1、选药慎重，权衡利弊。对可用可不用者尽量不用，必须应用时应慎重，疗程不宜过长，剂量不宜过大。2、非用不可，选好代替。必须用药时，应选择对母婴影响小、短效药物、单剂疗法。3、适时哺乳，防止蓄积。避免在血浆药物浓度高峰期间哺乳，可在乳母用药前哺乳。4、乳母必须使用对乳儿有危害的药物时，应暂时停止哺乳。新生儿及儿童用药三、新生儿及儿童用药小儿发育分为新生儿期、婴儿期、幼儿期、学龄前期、学龄期、少年期6个阶段。小儿在解剖结构、生理生化功能方面与成人差异较大小儿药动学和药效学特征与成人相比有显著差异，表现为量的差异、甚至质的差异，且不同年龄组小儿之间也有一定差异。（一）、小儿生理特点及其对用药的影响1、小儿机体组成特点（1）体液比例相对较高新生儿约70%（成人为60%），水溶性药物分布容积↑、血药浓度↓、排除较慢。（2）脂肪含量较少新生儿、早产儿脂肪少，脂溶性药物分布容积↓，血中游离药浓度↑而易中毒。（一）、小儿生理特点及其对用药的影响1、小儿机体组成特点（3）体表面积相对较成人大、皮肤角化层薄，新生儿婴幼儿局部给药透皮吸收快而多,易引起吸收中毒。（4）新生儿血浆蛋白浓度低、结合力差、且许多内源性物质（如胆红素、激素、游离脂肪酸）竞争血浆蛋白→血中游离药浓度↑；与血浆蛋白结合率高的药物竞争置换胆红素→黄疸、核黄疸（如VitK、阿司匹林等）。（一）、小儿生理特点及其对用药的影响2、小儿水盐代谢•（1）小儿调节水盐代谢功能较差，对调节水盐代谢的药物特别敏感。•（2）小儿钙盐代谢旺盛，极易受药物影响，如苯妥英钠、皮质激素、四环素等。（一）、小儿生理特点及其对用药的影响3、小儿内分泌与营养利用小儿的正常发育依赖于内分泌的协调和营养的充分利用，许多激素和抗激素药可干扰小儿内分泌而影响生长发育，如人参、蜂王浆可促进垂体分泌促性腺激素，导致早熟。小儿久用影响营养物质吸收利用的药物可影响生长发育。（一）、小儿生理特点及其对用药的影响4、小儿神经系统新生儿CNS发育不健全、BBB通透性高，许多药物易透过BBB影响CNS功能。如吗啡易引起新生儿呼吸中枢抑制；静注氨茶碱易引起小儿惊厥；氯丙嗪、异丙嗪易导致小儿昏睡；久用苯巴比妥影响智力发育；皮质激素、四环素、VitA等可引起脑脊液压力↑甚至脑水肿。（一）、小儿生理特点及其对用药的影响5、小儿胃肠道新生儿胃黏膜尚未发育成熟、胃酸分泌很少，口服药物难以溶解。新生儿胆汁分泌少→脂溶性药物吸收较差新生儿胃肠蠕动慢，口服药物吸收不稳定，个体差异大。（一）、小儿生理特点及其对用药的影响6、小儿肝脏新生儿肝功能尚未完善、肝药酶发育不足（约6个月达成人水平），对药物清除率低，易蓄积中毒。如葡萄糖醛酸结合酶不足，导致氯霉素中毒、SN引起黄疸核黄疸。产前给母体或给新生儿应用苯巴比妥诱导肝药酶，可加速胆红素代谢，防治新生儿黄疸核黄疸。（一）、小儿生理特点及其对用药的影响7、小儿肾脏肾小球滤过率和肾小管分泌功能发育不全，对药物排泄能力较差；尿液pH值较低，弱酸性药物排泄较慢。小儿对药物清除能力低，用药时应减少剂量、延长给药间隔。（二）、小儿应慎用的治疗药物*1、抗菌药物氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、喹诺酮类、磺胺药、大剂量青霉素。2、抗癫痫药苯巴比妥、苯妥英钠应用较少，通常应用丙戊酸钠，但有肝毒性。3、糖皮质激素长期应用皮质激素最严重的副作用是发育迟缓，故临床用量应尽可能小。4、铁剂小儿对铁盐耐受性差，婴幼儿口服1g即可发生严重中毒（成人耐受50g）。5、中枢神经系统药中枢抑制药、中枢兴奋药、阿司匹林、消炎痛；中枢抑制药合用易引起过度抑制；新生儿禁用麻醉药品。（三）、小儿用药剂量计算法1、按年龄计算小儿用药剂量计算法2、按小儿体重计算小儿剂量(每日或每次)=药量/(kg·次)(或日)×体重(kg)3、按小儿体重和成人剂量计算*小儿剂量=成人剂量×小儿体重(kg)/成人体重(60kg)4、按小儿体表面积和成人剂量计算小儿剂量=成人剂量×小儿体表面积（m2）/1.7四、小儿用药注意事项*1、熟悉小儿特点，绝不滥用药物。2、严格掌握剂量，注意给药间隔：所用药物剂量应随小儿成熟程度及病情不同而不同。3、根据小儿特点，选则恰当途径：能吃奶时，