关于25羟基VD3的综述

关于25-羟基维生素D3的综述化学结构中文名称:25-羟基维生素D3英文名称：25-hydroxyVitaminD3分子式：C30H50O5分子量：490.71525-羟基维生素D3是维生素D3的活性形式。维生素D3是胆固醇的衍生物，其活性形式有：25-羟基维生素D3（25-OH-VD3）和1,25-二羟维生素D3（1,25-(OH)2VD3）两种，其中1,25-(OH)2-D3是维生素D3生物活性最强的代谢产物,其生物学效价是VD3的20～40倍，属于固醇类激素。概述：VD系类固醇的衍生物是促进机体钙磷吸收的主要元素,在自然界中以10多种形式存在,其中以VD2、VD3对动物最有营养意义。而VD在体内仅是其活性代谢物的前体,只有转化为25-羟基D3(25-OH-D3)和1,25-二羟基D3(1,25-(OH)2D3)后才有生物活性,才能有效地发挥其生理生化功能。1966年狄路卡等证明VD是一个前体激素，1968至1970年,VD的活性代谢产物25-OH-D3和1,25-(OH)2D3才被描述。研究发现,VD首先经肝细胞线粒体内的羟化酶羟化形成25-OH-D3,这是VD3在血液循环中的主要形式,25-OH-D3仍无生物活性,必须经肾小管细胞内羟化酶作用,最终转化成1,25-(OH)2D3才具有生物活性。1,25-(OH)2D3的作用原理与经典类固醇激素一样，涉及遗传信息的表达。关于存在1,25-(OH)2D3受体/结合蛋白的靶组织除经典的小肠、甲状旁腺、骨和肾脏外，还有胰、脑垂体、乳腺、胎盘，甚至还可存在于性腺、子宫、结肠、皮肤成纤维细胞、胸腺和腮腺等多种组织。近来，发现1,25-(OH)2D3可抑制增生并降低白血病细胞分化，它可将白血病细胞分化为单核细胞/巨嗜细胞。另外，它还可抑制一系列其它恶性细胞增生，包括胸腺、前列腺和结肠癌细胞。1,25-(OH)2D3还影响激素分泌。除了影响甲状旁腺和垂体腺激素分泌，还报道有增加胰岛素分泌。此外，它还影响免疫系统，抑制T-细胞增生和细胞分裂表达。哺乳动物VD的羟基化转化相对较禽类要好,禽类由于其体表覆盖羽毛较厚,通过光照获得VD3的转化能力较差,在其快速生长或肠道疾病等应激状态下,不能够通过自身转化VD3,而获得足够的25-OH-D3,1,25-(OH)2D3,来支持它们的骨骼生长和生产需要,因此在日粮中添加有生物活性的VD3代谢物25-OH-D3和1,25-(OH)2D3显得尤为必要。一、25-羟基维生素D3的代谢过程及其代谢物的生物学效价动物从日粮中摄取VD以后主要在十二指肠吸收,然后通过日光或紫外线照射进行转化。动物皮下的7-脱氢胆固醇在表皮和真皮里发生化学反应形成VD3源,然后靠温度在体内转化为VD3。VD结合蛋白把VD3从皮肤输送到血液,并分布于全身各组织,如肠壁、肝脏、肾脏、脾、胆囊、血清中。VD3首先被送到肝脏,在25-羟化酶作用下形成25-OH-D3,使VD3保存在肝脏中。25-OH-D3的效价是VD3的3～5倍,它在刺激肠道吸收钙、调节骨钙和促进磷的吸收方面比VD3更有意义。但是25-OH-D3不能直接对动物组织起作用,而必须通过血液运输到肾脏,在肾近端小管1а-羟化酶的催化下,经过第二次酶促羟化形成1,25-(OH)2-D3,它比25-OH-D3生物活性更大。然后以这种形式通过血液运至肠、骨骼等组织中发挥其生理功能。血液中各种形式的VD3都与VD结合蛋白结合，形成结合型VD在血中运输。血浆中25-OH-D3的浓度可达40～90mmol/L，而1,25-(OH)2-D3的含量为1×10-7mmol/L，半衰期为12～15h，其灭活主要在靶细胞内发生侧链氧化或羟化，形成钙化酸等代谢产物，这些产物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后随胆汁排入小肠，在小肠，其中一部分再被吸收入血，从而形成VD3的肝肠循环，一部分随粪便排出体外。25-OH-D3比VD3更容易吸收（Bar等，1980）。给妊娠奶牛注射VD3后，血液中VD3转化为25-OH-D3会有时间上的延迟；而注射25-OH-D3后，血浆25-OH-D3含量会立刻上升（Hollis等，1977）。给病人口服3H标记VD3或25-OH-D3，抽取血液测定血液中放射性，结果显示，25-OH-D3吸收达到峰值的时间快于VD3（Sitrin等，1987）因此可以看出,我们通常在日粮中补充VD3需经过两次酶促羟化阶段才能转化为具有活性的1,25-(OH)2-D3,才能真正发挥其生理生化功能。25-OH-D3和1,25-(OH)2-D3进行补饲,不仅缩短了VD3在机体的代谢过程,而且避免了因肠道损伤,肝脏、肾脏功能障碍,以及其他控制因素的影响。二、25-羟基维生素D3及其活性代谢物对畜禽的生理功能25-羟基D3的生理功能实质上是通过其活性代谢物1,25-(OH)2-D3来实现的。2.1对钙磷代谢的调节25-羟基D3的重要生理功能是调节机体Ca,P的正常代谢,维持动物血钙、血磷水平,保持骨骼的正常生长发育,防止钙缺乏症,如软骨病、佝偻病等。1,25-(OH)2-D3对钙磷代谢的调节主要通过以下三方面的作用:①促进肠道对Ca,P的吸收和运转,增加Ca,P在体内的存留。1,25-(OH)2-D3进入小肠粘膜内与细胞核特异受体结合,促进转录过程,生成一种与钙亲和力很强的Ca结合蛋白(calcium-bindingprotein,即CaBP),它在肠钙的主动运转中起着载体蛋白的作用。CaBP被分泌至小肠粘膜细胞的刷状缘膜侧,在此与钙结合(1CaBP∶4Ca),然后进入胞浆,转运至细胞的底侧膜把钙放入血液,使得血钙升高。1,25-(OH)2-D3有促进肠粘膜上皮细胞合成钙结合蛋白并使其激活的作用,从而促进Ca在细胞内的储存和运输。②提高肾小管对钙离子重吸收的能力,使尿钙的排出量减少[3]。1,25-(OH)2-D3可以刺激(减少抑制)PTH(甲状旁腺素)分泌,PTH使肾小管对Ca的重吸收增加,使尿钙排出减少;但PTH有抑制肾小管对磷的重吸收,使尿磷增加,血磷降低,而血磷降低可以直接促进1,25-(OH)2-D3的生成。③1,25-(OH)2-D3与PTH(甲状旁腺素)协同作用,可以提高骨膜对钙离子的通透性,使骨液中的Ca进入细胞,还能促进骨盐和骨基质溶解,动员Ca,P释出。因为1,25-(OH)2-D3能诱导破骨细胞的生成,并使其机能加强,靠破骨细胞内溶酶体释放的酶和有机酸对骨质进行溶解、吸收,使血清Ca,P升高,以利于新骨生成。2.2通过对免疫系统的调节作用,增强机体抵抗力25-羟基D3的重要代谢产物1,25-(OH)2-D3是一种新型的免疫调节激素,其作用类似类固醇。1,25-(OH)2-D3对动物机体免疫机能的调节是通过1,25-(OH)2-D3受体所介导的。因为在单核细胞(吞噬细胞)上有1,25-(OH)2-D3受体,它通过促进单核细胞前体转化为单核细胞,并且能在抗原存在时增强单核细胞的功能。它还可以将HL-60细胞(急性早幼粒细胞),诱导分化为单核细胞/巨噬细胞,并且能随着1,25-(OH)2-D3浓度的增加而增强。研究表明,1,25-(OH)2-D3调节免疫系统功能主要通过以下3种途径:①调节造血细胞、骨细胞的增殖和分化,修饰T,B淋巴细胞活性,产生免疫球蛋白,增强机体免疫力。②通过调节IL-1(interleukin1),IL-2,IL-3,а-TNF(а肿瘤坏死因子)以及免疫球蛋白修饰免疫反应。③调节单核细胞、多核细胞、巨噬细胞以及淋巴细胞由胸腺和脾脏向血液转移。④调节单核白细胞的增殖和分化。动物通过免疫系统功能的改善,可以大大增强对疾病抵抗力,以达到提高生长指标和生产性能的目的。25-羟基D3主要调节细胞免疫,但对体液免疫和抗体的分泌也有很强的调节作用。饲粮添加2200IU/kg的25-OH-D3可以提高轮状病毒攻毒和未攻毒断奶仔猪血清及肠内容物RV-Ab水平,降低促炎症细胞因子的分泌及其参与的炎症反应,促进抗炎症细胞因子的生成及其参与的免疫应答,进而表现出提高断奶仔猪抗病力的作用。2.3对畜禽肉品质改善的影响据国外报道(Swamek),在屠宰前5d给肉用阉牛补饲5×106U的VD3,屠宰后其背最长肌的沃布氏剪切力值比未补饲的超过45kg。如果在屠宰前10d每日补饲2×106UVD3,还发现,补饲25-OH-D33可明显提高背最长肌中Ca的含量,提高其系水力,从而改善肌肉嫩度,而没有组织残留(VD3和25-OH-D3在肌肉中的残留),并且随着补饲量的提高及补饲期的延长作用增强。其机理是,25-OH-D3可刺激机体骨钙的动员,并且促进Ca流入骨骼肌细胞中,使钙激活酶被激活,从而促进肉的嫩化。对于禽类,Swamek在加工禽肉中发现,补饲25-OH-D3的鸡群,由于其骨架发育良好,使产肉率明显提高。而且由于其骨密度增高,在加工过程中骨骼破碎(损)率降低,可保持其良好的加工特性。研究还发现,由于25-OH-D3对肌肉钙水平的刺激性效应,使肌肉中蛋白酶活性提高,从而促进了肉的嫩化和肉色的改善。其机理可能是由于肉的持水力提高。而对于猪和羊,补饲25-OH-D3对肉质嫩度改善效果不明显。只是宰前补饲25-OH-D3可以改善猪肉的色泽,在背最长肌的主观肉色评分、坚实感评分及系水力均随25-OH-D3摄入量的增加而提高。Wi-hom报道,育肥猪宰前饲喂25-OH-D3对肌肉嫩度、煮熟率、多汁性和风味没有影响。2.4对蛋壳质量的影响一个鸡蛋平均蛋重约58g,蛋壳约6.2g,蛋壳中含0.1g水、0.2g有机物和5.8g无机物,其中含Ca约2.2g。可见充足的营养供给是蛋壳正常形成的保障,尤其是维生素和矿物质营养。25-OH-D3参与机体钙磷代谢的全过程,是钙磷吸收与骨组织钙磷代谢的调节因子,也是钙磷在蛋壳腺内转化所必需的。25-OH-D3被摄入机体后直达肾脏中转化成活性代谢产物1,25-(OH)2-D3,后者诱导十二指肠粘膜与蛋壳腺中钙磷结合蛋白(CaBP)的合成,促进Ca的吸收和在蛋壳中的沉积,从而提高蛋壳硬度,减少畸形蛋、薄壳蛋和蛋壳破损。但是饲粮中25-OH-D3过量对蛋壳也有负面影响,会出现软蛋和薄壳蛋。2.5提高产蛋鸡产蛋率和蛋料比,减低破蛋率由于25-OH-D3比VD3更具有活性,而且在血清中的含量是VD3的3.1倍,在肠道的累积吸收效果也大大提高。因此,直接补饲25-OH-D3可以提高产蛋率,延长产蛋持续时间。特别是增加蛋壳硬度,减少破蛋率效果明显。下面是一组41～67周龄产蛋鸡分别在日粮里添加VD3和25-OH-D3的对比试验,可以看出25-OH-D3更好的饲喂效果。项目对照组试验组差异(%)产蛋率(%)80.282.4+2.7采食量(g/d)117.2114.5-2.3饲料报酬2.2182.094-5.6蛋重(g)65.8866.36+0.7破蛋率(%)1.431.14-20.32.6提高肉鸡生产性能和饲料报酬,降低死淘率夏季高温容易引起鸡热应激,使鸡的生长速度、产蛋率、饲料转化率及死淘率产生很大的不利影响。下面是在炎热的环境下,补饲2500000IU/UStonVD3和34.37mg/T25-OH-D3的对比试验,可以看出后者比前者更好的饲喂效果,尤其是在死淘率的减低方面,作用非常明显。25-OH-D3代替50%和60%的VD3显著提高肉鸡体增重和饲料效率。项目对照组试验组差异(%)体重(kg)2.922.96+1.37饲料转化率2.1142.076-1.83产蛋率(%)60.2562.75+4.15死亡率(%)6.615.72-15.56死淘率(%)1.130.76-48.682.7促进种鸡胚胎发育和提高孵化率在炎热的夏季,持续高温会使种鸡的孵化率有所下降。但试验表明,在日粮中添加25-OH-D3可以缓解这一现象,而且与添加VD3相比效果呈显著差异。项目对照组试验组差异(%)产蛋率(%)60.2562.75+4.15孵化率(%)79.5082.50+3.77FCR/DozenEggs6.856.75-1.482.8其他动物研