抗生素-

1第八章抗生素(Antibiotics)2抗生素的定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。简介3•在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。•除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；•有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。抗生素的应用4抗生素的来源生物合成（发酵）化学全合成半合成方法（半合成抗生素）5抗生素的分类•按结构分类:•β-内酰胺抗生素•四环素类抗生素•氨基糖甙类抗生素•大环内酯类抗生素6按结构分类的优点：1、对抗生素的化学特性，理化性质，稳定性有所了解2、进行结构修饰寻找新的半合成抗生素3、扩大临床应用71、对抗生素的化学特性，理化性质，稳定性有所了解2、进行结构修饰寻找新的半合成抗生素3、扩大临床应用8第一节β-内酰胺抗生素9β-内酰胺抗生素的结构特征β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环组成的β-内酰胺环的抗生素。10β-内酰胺抗生素的作用机制β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。而同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。11β-内酰胺抗生素的分类1、青霉素类（Penicillins）2、头孢菌素类（Cephalosporins）3、非经典的b-内酰胺抗生素类12青霉素类的发现与生产青霉素类是霉菌属所产生的一类抗生素的总称，天然存在的抗生素共有7种，其中以青霉素G与青霉素V的效用最好，后者并能耐酸。本品用微生物合成制取。发酵时加入少量苯乙酸或苯乙酞胺作前体，可提高产量。13天然存在的青霉素14青霉素类的结构特征由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成15青霉素钠的结构与命名6-苯乙酰胺基青霉烷酸又称苄青霉素、青霉素G。16结构特点母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成二个环的张力都比较大17结构特点易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂–环中羰基和氮的孤对电子不能共轭–来自细菌则产生药效–来自其它情况则导致失效18发现第一个用于临床的抗生素􀁺由青霉菌的培养液中分离而得1920细心与协作精神的胜利􀁺青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。􀁺A.Fleming21细心与协作精神的胜利细心与协作精神的胜利􀁺化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。Florey22性状有机酸（pKa2.65～2.70）不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）–常用钠盐或钾盐􀁺水溶液在室温下易分解􀁺用粉针，注射前新鲜配制23稳定性1强酸性2弱酸性3碱性或酶4胺和醇24强酸性25弱酸性26碱性条件或酶27胺和醇胺和醇向β-内酰胺环进攻–生成青霉酰胺–和青霉酸酯NHOSHOOHHNHONHOSHOOHHNHHONHOSHOOHHNHHONHRORRNH2ROHAmideofPenicilloicAcidEsterofPenicilloicAcid28注射给药􀁺不能经口服给药–胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解–失去活性􀁺只能注射给药29作用机制抑制细菌细胞壁的合成30细菌细胞壁􀁺包裹在细胞外面的一层刚性结构–决定着微生物细胞的形状–保护不因内部高渗透压而破裂31细菌细胞壁成分•主要成分粘肽•网状结构的含糖多肽•由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成32β-内酰胺抗生素的作用机制细菌细胞壁的结构33细菌细胞壁的合成细菌细胞壁的合成34β-内酰胺类抗生素的作用部位􀁺抑制粘肽转肽酶–不能进行转肽反应–阻碍细胞壁的形成􀁺导致细菌死亡35青霉素和粘肽的末端结构类似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合构成不可逆的抑制作用36β-内酰胺抗生素的作用部位与选择性β-内酰胺类抗生素作用于细菌细胞壁，而哺乳动物无细胞壁，因而β-内酰胺类抗生素对哺乳动物没有影响，其作用具有选择性。此外，G+比G-的细胞壁粘肽含量高，因此对G+的活性比较高，抗菌谱较窄37青霉素的吸收和排出与延长作用时间的方法注射给药后，迅速吸收，同时很快以游离酸的形式经肾排出。为了延长其作用时间，可将青霉素和丙磺舒合用，也可将其和分子量较大的胺制成难溶性盐，也可将其羧基酯化。38青霉素的临床应用主要用于革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染。39青霉素的过敏反应β-内酰胺抗生素在临床使用时，对某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡。β-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性，外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。40青霉素的过敏源Benzylpenicillin中过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基，由于不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基，因此Penicillins类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。41半合成青霉素为了克服青霉素G的不稳定性、抗菌谱窄、过敏反应和耐药性等缺点，开展了半合成青霉素的研究。青霉素的结构改造是半合成的起点。青霉素酰胺侧链很重要，它可增加对酶或酸的稳定性，或扩大抗菌谱，降低与蛋白的结合率，游离酸基的酯化可改变吸收和溶解性质。42半合成青霉素的分类耐酸的半合成青霉素耐青霉素酶的半合成青霉素广谱的半合成青霉素(G+,G-)43耐酸的半合成青霉素NHOSHOOHHNHORPhenethillinR=C6H5OCH(CH3)-PropicillinR=C6H5OCH(C2H5)-AzidocillinR=C6H5OCH(N3)-根据青霉素V侧链酰胺碳具有吸电子基能耐酸的启示，合成了它的一些同系物。例如，喷沙西林、丙匹西林和叠氮西林都能耐酸，不易被胃液破坏，适于口服上述耐酸青霉素的酰胺侧链的碳都具有吸电子基，由于吸电子基的诱导效应，阻碍了电子转移，不能生成青霉二酸，故对酸稳定44耐青霉素酶的半合成青霉素NHOSHOOHHNHONO苯唑西林钠(OxacillinSodium)45耐酶半合成青霉素的设计原理人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用。46苯唑西林钠的研究Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。以异噁唑取代Meticillin的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。47甲氧西林和苯唑西林结构比较NHOSHOOHHNHONONHOSHOOHHNHOOCH3OCH348NHOSHOOHHNHONONONOOHSOHNHHOpH3.8,Cu+(Rearrangement)Oxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。49广谱的半合成青霉素側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型NHOSHOOHHNHOOHHNH2阿莫西林(Amoxicillin)50青霉素V(PenicillinV)NHOSHOOHHNHOOHONH251NHOSHOOHHNHO2位的羧基是保持活性的必需基团，当羧基被酯化后，可提高生物利用度起到前药作用。Penicillins的构效关系52NHOSHOOHHNHOPenicillins核的双环及环上的三个手性中心的构型对保持活性是必需的Penicillins的构效关系53NHOSHOOHHNHO侧链可用不同的杂环进行取代，其活性可以得到适当增强。拓宽其抗菌谱，增强药物对酸的稳定性，增加药物在小肠的吸收程度。Penicillins的构效关系54NHOSHOOHHNHO3位的二甲基并非为活性所必需的基团。Penicillins的构效关系55NHOSHOOHHNHO6位碳原子上的氢用甲氧基取代可增加药物对β-内酰胺酶的抵抗能力。Penicillins的构效关系56半合成青霉素的合成原料-6APA1959年从青霉素发酵液中分离得到6-氨基青霉烷酸(6-APA)，它是青霉素抗生素的基本结构。6-APA本身抑菌力效力低，无实用价值，但作为半合成青霉素的原料，却具有重要的意义。例如把各种类型的侧链酸与6-APA缩合，便可得到各种半合成青霉素，为寻找新的青霉素开拓了广阔的途径。576-APA现用化学法成固定化酶法裂解青霉素G制取，远较发酵法有实用价值。将青霉素酰化酶通过化学键进行固定化后，再用来裂解青霉素制备6-APA的方法，可用于批量进行大规模生产。6-APA的合成58半合成青霉素的合成得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有下述三种：(1)酰氯法将各种侧链酸变为酰氯，在低温、中性或近于中性(pH6.5-7.0)的条件下进行。(2)酸酐法将各种侧链酸变为酰酸酐或混合酸酐。(3)DCC法将侧链羧酸直接与6-APA在有机溶剂中缩合，以DCC为缩合剂。59临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备NHOSHOOHHNHOHNH2NHOSHOONaHNHOHNH2HNSHOOHHNHOCOONaOHONOHNSHOONaHNHOONOONaOCH3OH60头孢菌素及半合成头孢菌素61头孢菌素C(CephalosporinC)62CephalosporinC的结构特点Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。63C-３位乙酰氧基和C-2-C-3双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，当受到亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻时，C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，Cephalosporins失活。CephalosporinC-3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。CephalosporinC的结构特征分析64NSOCOOHORHNOONSCOOHORHNOHOorothernucleophilicagents(suchas:enzymer)OHOHO+65NSOCOOHORHNOONSOHCOOHORHNONSORHNOOO3-HydroxycephalosporinCephalosporinLactone-H2O66NSOCOOHORHNOOHIIIIIIIV抗菌谱的决定性基团影响对β-内酰胺酶的稳定性影响抗菌效力影响抗生素效力和药代动力学的性质头孢菌素类结构改造位置与结果67半合成Cephalosporins衍生物分类第一代对革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰氏阴性菌的作用较第二代更为优越。第四代的3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。68头孢氨苄(Cefalexin)NSOHNOONH2HH