2010年中国高尿酸血症与痛风临床诊疗指南

强化治疗追求临床治愈----高尿酸血症与痛风诊疗指南解读内分泌科朱丰背景与流行病学痛风与高尿酸血症的定义临床表现辅助检查痛风诊断治疗方案及原则进一步需要探讨的问题提纲背景发病率各地不一常常出现误诊治疗不规范饮食治疗的误区何时给予降尿酸治疗存在争议降尿酸治疗的目标与疗程存在争议发病机制尚未完全清楚流行病学亚洲地区发病率逐年升高，30岁以上的成年人高尿酸血症的患病率为男性25.8％，女性15.0％，有11.5％的男性和3％的女性高尿酸血症患者发展为痛风（台湾1991～1992）痛风发病率逐年上升由0.34%(1998年上海）～1.33%（2004年南京）朱深银等，医药导报，2006邵继红等,疾病控制杂志,2004高尿酸血症的定义高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA)：是指370C时血清中尿酸含量男性＞420μmol/L(7.0mg/dl)女性＞360μmol/L(6.0mg/dl)这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变痛风（gout）定义持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单水尿酸钠（MSU）微小结晶析出，沉积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征痛风的属性：代谢性、风湿性、晶体相关性疾病嘌呤代谢紊乱使尿酸排泄减少尿酸产生过多高尿酸血症尿酸盐晶体沉积痛风痛风发病机制痛风--异质性（heterogenous)疾病痛风性急性关节炎高尿酸血症痛风石形成及慢性关节炎肾脏病变：慢性尿酸性肾病急性尿酸性肾病泌尿系统尿酸性结石5-磷酸核糖+ATP1-焦磷酸-5-磷酸核糖腺苷酸次黄嘌呤核苷酸鸟苷酸黄嘌呤尿酸次黄嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤8-羟基腺嘌呤2,8-二羟基腺嘌呤从头合成补救合成降解PRPSHGPRTAPRTXORXORPRPS磷酸核糖焦磷酸合成酶HGPRT次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶XOR黄嘌呤氧化还原酶APRT腺嘌呤磷酸核糖转移酶尿酸的产生原理血尿酸水平升高的原因排出减少：占90％合成增加混合成年人的高尿酸血症高尿酸血症≠痛风◆5%—18.8%高尿酸血症发展为痛风◆1%痛风患者血尿酸始终不高1/3急性发作时血尿酸不高◆高尿酸血症即使不能确诊也不能排除痛风◆高尿酸血症—生化类型痛风—临床疾病◆无症状高尿酸血症期◆急性发作期◆间歇发作期◆慢性痛风石病变期痛风病程分期痛风性关节炎（Goutyarthritis)尿酸盐微结晶趋化白细胞吞噬后释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶导致细胞坏死释放出更多的炎性因子引起关节软骨溶解和软组织损伤急性发作痛风性关节炎是痛风最常见的、最初的临床表现，发病机制为：◆受凉、劳累◆饮酒、高蛋白或高嘌呤饮食◆急性痛（感染）◆创伤◆手术（术后3～5天）◆药物◆放疗15痛风急性发作诱因•急、快、重、单一（戏剧性）、非对称性•拇趾及第一跖趾关节多见，其余依次为踝、膝、腕、指、肘等关节•数日可自行缓解（自限性）•间歇期无明显症状•反复发作逐渐影响多个关节，大关节受累时可有关节积液，最终造成关节畸形痛风性关节炎临床特点痛风临床表现痛风临床表现痛风临床表现痛风临床表现痛风临床表现痛风发作间歇期：仅表现为血尿酸浓度增高，无明显临床症状。此期如能有效控制血尿酸浓度，可减少和预防急性痛风发作痛风石形成：最常见关节内及其附近，如软骨、粘液囊及皮下组织处。典型部位是耳廓，也常见拇跖、指、腕、膝、肘等处痛风发作间歇期与痛风石慢性高尿酸血症性肾病：早期蛋白尿和镜下血尿，逐渐出现，夜尿增多，尿比重下降，最终由氮质血症发展为尿毒症急性高尿酸血症性肾病：短期内出现血尿酸浓度迅速增高，尿中有结晶、血尿、白细胞尿，最终出现少尿、无尿，急性肾功衰竭死亡尿酸性肾结石：20％～25％并发尿酸性尿路结石，患者可有肾绞痛、血尿及尿路感染症状高尿酸血症性肾病•血：尿酸【119-416umol/L（女性368umol/L），急性发作也可正常】、相关血脂、血糖•尿：尿酸、PH值•关节液：鉴别晶体、炎性•组织学检查：尿酸盐结晶•X线：骨质破坏辅助检查关节液检测•量：增多，外观：白色•细胞数：增多•结晶：偏振光显微镜下被白细胞吞噬或游离、针状、负性双折光X线：•早期正常•软组织肿胀•关节软骨边缘破坏•骨质凿蚀样缺损•骨髓内痛风石沉积辅助检查影像学B超：静脉肾盂造影◆1次以上急性关节炎发作◆1日内炎症达高峰◆单关节炎发作◆发红覆盖关节◆第一跖趾关节肿痛◆累及第一跖趾关节的单侧发作◆单侧跗骨关节发作◆痛风石（证实或可疑）◆高尿酸血症◆X线：关节内偏心性肿胀◆X线：骨皮质下囊变无侵蚀◆关节液微生物培养阴性◆发作时关节液中MSU微结晶美国风湿病学会（ACR）的痛风诊断标准须满足至少6条或以上痛风诊断标准具备以下三项者亦可确诊：①典型急性发作单关节炎之后有一无症状间歇期②持续的高尿酸血症③用秋水仙碱治疗关节炎可迅速缓解（不是唯一）改善生活方式积极治疗与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟（2006年EULAR痛风防治建议）避免用升高血尿酸药物应用降低血尿酸药物高尿酸血症的治疗无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识生活方式指导饮食控制：低嘌呤饮食（避免动物内脏、海鲜！）多吃新蔬菜，水果（豆类适量）避免酒精、饮料（避免饮用啤酒！）多饮水:每日饮水量1.5升以上，保证每日尿量达2000--2500ml,增加尿酸排泄，碱化尿液坚持运动，控制体重无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识避免应用使血尿酸升高的药物如噻嗪类利尿剂、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂，同时碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml以上。对于高血压合并HUA患者，首选噻嗪类利尿剂以外的降压药•为防治尿酸结石的重要措施•碱化尿液可使尿酸结石溶解-尿液pH5.5时，尿酸呈过饱和状态，溶解的尿酸减少-尿液pH6.5时，大部分尿酸以阴离子尿酸盐的形式存在•将尿pH维持在6.2-6.9范围最适宜•常用的碱性药物：碳酸氢钠碱化尿液无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议流程图无症状高尿酸血症无痛风发作但合并心血管危险因素或心血管疾病无痛风发作无心血管危险因素或心血管疾病血清尿酸值7-8mg/dl血清尿酸值8mg/dl以上血清尿酸值7-9mg/dl血清尿酸值9mg/dl以上生活指导3-6月无效药物治疗药物治疗联合生活指导生活指导3-6月无效药物治疗药物治疗联合生活指导危险因素包括：高血压、糖耐量异常或糖尿病、高脂血症、代谢综合征；心血管疾病包括：冠心病、脑卒中、心力衰竭、肾功能异常高尿酸血症治疗目标血尿酸360umol/L(6mg/dl)痛风的治疗遗传因素——家族易感性（不可控）环境因素——生活方式相关（可控）最佳治疗方案：非药物治疗+药物治疗a.迅速有效地控制痛风急性发作b.预防急性关节炎复发，预防痛风石的沉积，保护肾功能、预防心脑血管疾病的发病c.纠正高尿酸血症，阻止新的MSU晶体沉积促使已沉积的晶体溶解，逆转和治愈痛风痛风治疗目的•低嘌呤饮食•多饮水•碱化尿液•急性期休息，避免外伤、受凉、劳累•避免使用影响尿酸排泄的药物•相关疾病的治疗一般治疗急性痛风性关节炎治疗按照痛风病程，分期药物治疗没有任何一种药物同时具有抗炎症和降尿酸的作用药物选择：非甾体抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素及早、足量使用，症状缓解后减停急性发作时，开始不给予降尿酸药（降尿酸药物不仅没有抗炎止痛作用，而且还会使血尿酸下降过快，促使关节内痛风石表面溶解，形成不溶性结晶而加重炎症反应），但已服用降尿酸药者出现急性发作不需停药间歇发作期及慢性期治疗生活方式调整预防性使用小剂量秋水仙碱或NSAIDs在开始降尿酸治疗的同时,进行降尿酸药物治疗最小有效剂量（1月--6月）痛风治疗目标1.痛风发作且发作频繁，即使SUA正常，也需要进行降尿酸治疗，控制目标值：SUA300umol/L(5mg/dl)2.合并糖尿病、心血管高危因素或慢性肾病时，SUA超过正常范围，应启动降尿酸治疗，控制目标值：SUA360umol/L(6mg/dl)高尿酸血症一次以上急性痛风发作痛风石形成慢性痛风石性关节炎（影像学证实）高尿酸血症性肾石病、肾功能受损发作时关节液中MSU微结晶降尿酸药物应用指征满足以下1个条件即可：急性发作平熄长期甚至终身使用监测不良反应目标水平：维持长期稳定，血尿酸＜6.0mg/dl使痛风石吸收，血尿酸＜5.0mg/dl安全合理使用降尿酸药物降尿酸药物抑制尿酸生成的药物—黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：Febuxostat促进尿酸排泄的药物促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂促进尿酸分解的药物——尿酸氧化酶降尿酸药物降尿酸药物：增加尿酸排泄丙磺舒：只用于肾功能正常的HUA患者苯溴马隆（立加利仙）：可用于Ccr20ml/min的肾功能不全患者作用机制：抑制尿酸盐在肾小管主动再吸收，增加尿酸盐排泄，从而降低血中尿酸盐的浓度，可缓解/防止尿酸盐结晶的生成，亦可促使尿酸盐结晶的溶解苯溴马隆用法：成人起始剂量50mg(1片)1日/次，1-3周后根据血尿酸水平调整剂量至50或100mg/d，早餐后服用；有肾功能不全时（Ccr60ml/min）推荐剂量为50mg/日/次注意事项：a.应用时须碱化尿液，尤其已有肾功能不全，注意定期监测清晨第一次尿PH值，尿PH维持在6.2-6.9；同时保证每日饮水量1500ml以上b.注意监测肝肾功能c.该类药物由于促进尿酸排泄，可能引起尿酸盐晶体在尿路沉积，有尿酸结石的患者属于相对禁忌证d.疗效：通常服用苯溴马隆6-8天血尿酸值达到6mg/dl左右，坚持服用可维持体内血尿酸水平正常降尿酸药物：抑制尿酸合成黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）：别嘌呤醇作用机制：抑制黄嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸），使尿酸生成减少别嘌呤醇用法：成人初始剂量：50mg/次，2-3次/日，2-3周可增至200-400mg/日，严重者可用至600mg/日。维持剂量：成人100-200mg，2-3次/日Ccr60ml/min，别嘌呤醇应减量，推荐剂量为50mg-100mg/日，Ccr15ml/min禁用注意事项：常见不良反应为过敏，重度过敏者（迟发性血管炎，剥脱性皮炎）常致死。肾功能不全增加重度过敏的发生危险。服用期间定期查肝肾功能、血常规，肝肾功能和血细胞进行性下降停用。严重肝功能不全和明显血细胞低下者禁用◆大量饮水，保持尿量﹥2000ml◆碱性药物，使尿pH维持于6.5左右碱化尿液的必要性pH值对尿酸的影响pH100806040200876543%游离尿酸尿酸盐高尿酸血症痛风复发或有痛风结节者痛风初次发作无痛风发作但有家族史或伴发病痛风发作、家族史、伴发病皆无血清尿酸值7-8mg/dl血清尿酸值8mg/dl以上血清尿酸值7-9mg/dl血清尿酸值9mg/dl以上生活指导药物治疗生活指导药物治疗生活指导药物治疗治疗流程需要进行全国范围的HUA和痛风的流行病学调查解决发病率各地不一的问题进一步规范治疗饮食治疗的思考何时给予降尿酸治疗降尿酸治疗的目标与疗程需要进一步讨论的问题总结高尿酸血症与痛风的发病率逐年升高痛风发生的主要原因是占体内尿酸来源80%的内源性尿酸80%—90%高尿酸血症发生的直接机制是肾脏排泄减少最佳治疗方案是非药物治疗+药物治疗关注高尿酸血症，对高危人群进行降尿酸治疗，目标值：360umol/L以下使用立加利仙时注意大量饮水，保持尿量﹥2000ml及碱化尿液，使尿pH维持于6.5左右降尿酸需要长期甚至终身使用通过纠正高尿酸血症，逆转和治愈痛风痛风发作及频繁发作，理想血尿酸值为：300umol/L以下谢谢大家！