交叉设计与分析crossover

2020年3月23日配对设计(单因素，因素间无交互作用)完全随机设计(单因素，因素间无交互作用)随机区组设计(两因素，因素间无交互作用)拉丁方设计(三因素，因素间无交互作用)析因设计(两因素以上,因素间可有交互作用)正交设计(两因素以上,因素间可有交互作用)交叉设计与分析设计方法的系统回顾和比较交叉设计Cross-overDesign2020年3月23日交叉设计(cross-overexperimentdesign)每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理(试验药或对照药)。同源配对设计的扩展优点：（1）控制个体间的差异（2）减少受试者人数。2020年3月23日一、交叉设计简介2020年3月23日22交叉设计最简单的交叉设计是22形式，对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受两种药物，而第一阶段接受何种处理是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种处理。2020年3月23日每个受试者需经历如下几个试验过程，即准备阶段，第一试验阶段，洗脱期(washoutperiod)，第二试验阶段。在两个试验阶段分别观察两种药物的疗效和安全性。2×2交叉设计示意准备阶段(runin)时期2处理B时期1处理A清洗期(washout)准备阶段(runin)时期1处理B清洗期(washout)时期2处理AA组B组2020年3月23日2×2交叉设计实例盐酸托烷司琼是1992年是由诺华公司上市的5-HT3受体拮抗剂。用于缓解化疗所致的恶心和呕吐。某制药公司生产了国产的盐酸托烷司琼。采用双盲双模拟随机交叉对照设计。受试对象：化疗中接受顺铂、阿霉素、吡喃阿霉素或表阿霉素者。两个序列：国产进口进口国产于化疗前15分钟静滴。两阶段间间隔15天。2020年3月23日两个处理的交叉试验(1)2序列，2阶段(two-sequence,two-period)第一阶段第二阶段序列1RT序列2TR2020年3月23日两个处理的交叉试验(2)2序列，3阶段(thetwo-sequencedualdesign)第一阶段第二阶段第三阶段序列1RTT序列2TRR2020年3月23日两个处理的交叉试验(3)2序列，4阶段(two-sequence,two-period)一阶段二阶段三阶段四阶段序列1RTRT序列2TRTR2020年3月23日二、交叉设计定义2020年3月23日2×2交叉设计示意准备阶段(runin)时期2处理B时期1处理A清洗期(washout)准备阶段(runin)时期1处理B清洗期(washout)时期2处理AA组B组2020年3月23日广义地说，如果比较G种处理，相应将试验时间分成G个阶段（两阶段交叉设计除外），每个受试者在不同试验阶段分别接受这G种处理；不同试验组受试者接受G种处理的顺序不同。2020年3月23日设计方法两种处理时，随机分两组，每组顺序不同。G2时，可借用拉丁方安排处理顺序。试验组试验阶段IⅡⅢA123B231C3122020年3月23日多交叉设计(3×3)ABCBCACABACBBACCBA三处理组、三阶段ABCBCACAB2020年3月23日三、交叉试验的方差分析方差来源DFSSMSF受试者间(P)N-11/GΣB2i-CSSP/(N-1)MSP/MSE阶段间(S)G-11/NΣS2i-CSSS/(G-1)MSS/MSE处理间(B)G-11/NΣT2i-CSSB/(G-1)MSB/MSE误差(E)(G-1)(N-2)SST-SSP-SSS-SSBSSE/(G-1)/(N-2)总(T)GN-1ΣX2-C方差分析表C=(ΣX)2/(GN)2020年3月23日比较两种不同的减肥药A1和A2，将14名肥胖患者随机分为甲乙两组，甲组前30天服用A1，后30天服用A2，乙组前30天服用A2，后30天服用A1，换新药前均停药3天，实验结果如下表，试进行方差分析。用药顺序分组后受试者编号前30天后30天受试者小计甲组14.1320.2564.38828.1724.31312.48536.1290.4545.67542.4970.9083.40554.3130.4544.76764.5402.7247.26471.4981.1352.633乙组82.7661.2323.99890.1361.5891.725104.4492.0436.492114.9941.8166.810120.4540.1360.590130.2271.2711.498141.5891.2712.860阶段小计1445.89618.69464.590处理小计40.63923.951受试者体重下降值2020年3月23日1.计算总变异DFT=2N-1=2×14-1=23DFp=N-1=14-1=132、受试者间变异两阶段间受试者的效益指标合计值2020年3月23日DFs=G-1=2-1=1DFb=G-1=2-1=13、阶段间变异4、处理组间变异2020年3月23日SSE=SST-SS(P)-SS(S)-SSB=118.6788-60.8075-33.0547-9.9463=14.8703DFE=(G-1)(N-1)=(2-1)×(14-1)=125、误差的变异2020年3月23日表受试者体重下降值的方差分析表方差来源DFSSMSF值P值受试者间1368.80754.67753.77460.05阶段间133.054733.054726.67420.01处理间19.94639.94638.02640.05误差1214.870314.8703合计270.5275结论：受试者间，阶段间、处理间差别均有统计学意义，S1S2,即第一阶段减肥效果优于第二阶段，T1T2即A1的减肥效果优于A2.2020年3月23日四、交叉设计的特点交叉试验除处理因素外，还需考虑受试者间和试验阶段的效应，因此可看做三因素设计，分析时要分解出三种效应。一般假定因素间无交互作用。优点：由于是自身前后比较，不受个体变异影响。每种处理在每种顺序都有，可比性好。缺点：限于慢性病的对症治疗，有时停药的间歇期不能为病人接受。2020年3月23日五、正确应用交叉设计1、交叉设计是成组设计与自身配对设计的综合运用。临床上适用于目前尚无特殊治疗而病情缓慢的慢性病患者的对症治疗。不适宜有自愈倾向，或病程较短的疾病的治疗研究。2、在药代动力学研究中被指定为标准方法。3、常用于生物等效性(bioequivalence)或临床等效性(clinicalequivalence)试验。2020年3月23日五、正确应用交叉设计4、两个或多个处理因素必须没有蓄积作用(延滞作用)，两或多个阶段处理间应有足够长的间歇期以洗脱延滞效应。间歇期的长短视处理因素的半衰期而定，一般至少为5～6个半衰期。其次要考虑生物作用的特点，如阿司匹林的半衰期为0.5小时，但它对血小板的影响需一周左右才会消失，故间歇期一般需10天左右。2020年3月23日六、交叉设计的灵活运用为比较两种药物formoterol和salbutamol及安慰剂治疗哮喘病的作用，三种药物分别记为：F、S、P。在两个拉丁方上安排6种次序组。30个病人随机地分为6个次序组，每个病人按指定的次序组在三个时期安排处理，每个时期间隔都有清洗阶段，以清除前一处理的影响。2020年3月23日安排的6个试验组：阶段一二三FSPSPFPFSFPSSFPPSF2020年3月23日