第六章 药品注册管理201203

1药品注册的有关概念2国家食品药品监督管理局令第28号《药品注册管理办法》于2007年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，自2007年10月1日起实施。局长：邵明立二00七年七月十日3药品注册管理办法的内容共十五章177条，六个附件。第一章总则第二章基本要求第三章药物的临床试验第四章新药的申报与审批第五章仿制药的申报与审批第六章进口药品的申报与审批第七章非处方药的申报第八章药品补充申请与审批第九章药品再注册4第十章药品注册检验第十一章药品注册标准和说明书第十二章时限第十三章复审第十四章法律责任第十五章附则附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求附件2：化学药品注册分类及申报资料要求附件3：生物制品注册分类及申报资料资料要求附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求附件5：药品再注册申报资料项目附件6：新药监测期期限表5一、药品注册的概念（一）药品注册registrationofdrug★--SFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。6二、药品注册分类按来源和标准新药仿制药进口药按种类中药化学药生物制品按创新程度突破性新药模仿性新药延伸性新药仿制药药品7药品的注册分类我国药品注册进行分类审批中药、天然药物注册分为9类化学药品注册分为6类生物制品注册分为15类8再注册申请新药申请仿制药申请进口药品申请补充申请三、药品注册申请★9三、药品注册申请（一）新药申请NewDrugApplication,NDA未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请程序申报。10三、药品注册申请（二）仿制药申请Genericdrugapplication生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请，但是生物制品按照新药申请程序申报。11三、药品注册申请（三）进口药品申请ImportDrugApplication在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。12三、药品注册申请（四）补充申请SupplementalApplicationforDrugRegistration新药申请、仿制药的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。13三、药品注册申请（五）再注册申请Re-registrationofDrugs当药品批准证明文件有效期满后，申请人拟继续生产或进口该药品的注册申请。14四、药品注册申请人药品注册申请人提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。我国药品注册申请人只能是机构而不能是个人。15五、药品注册管理机构★SFDA省级FDASFDA药品审评中心药品检验机构SFDA药品认证管理中心药品注册管理机构16五、药品注册管理机构主管全国药品注册工作•负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。•依法行使许可权，审批新药、仿制药、进口药品、药品补充申请和药品技术转让，发给相应的药品证明文件。（一）国家食品药品监督管理局17药品注册司(1)拟定、修订和颁布药品的法定标准；(2)注册新药、仿制药品、进口药品、中药保护品种以及审批新药的临床试验。18五、药品注册管理机构•新药、仿制药注册申请以及补充申请的受理和形式审查部门•负责对药物研制和临床试验的现场核查•负责药品再注册的审批或备案•管辖范围内的药品补充申请审批和备案。（二）省级药品监督管理部门19五、药品注册管理机构药品注册的技术审评机构•负责对各类药品注册申报资料进行技术审评，提出技术审评意见，报国家食品药品监督管理局审批确定。（三）药品审评中心（四）药品检验机构药品注册检验的法定专业技术机构•中国食品药品检定研究院和省药品检验所•负责对药品标准进行复核，对注册样品进行检验。•负责对药物非临床评价研究机构的GLP认证，药物临床试验机构的GCP认证，以及组织对药品生产进行现场检查。（五）药品认证管理中心20“两报两批”★——药物临床研究的申报与审批药品生产上市的申报与审批六、药品注册管理的中心内容和原则211.公平、公正、公开、便民原则--SFDA对药品注册实行主审集体责任制、相关人员公示制和回避制、责任过错追究制，对受理、检验、审评、审批、送达等环节进行管理，并接受社会监督。2.信息公开原则3.执行药品行业发展规划和产业政策，评估药品上市价值4.保密原则（二）药品注册审评的主要原则22七、药品注册中知识产权问题的规定注册申报中专利状态说明的要求药品注册批准后专利纠纷的处理专利到期药品的申请与审批对技术秘密的保护--6年•申请人应当对其申请注册的药物或者使用的处方、工艺、用途等，提供在中国的专利及其权属状态的说明•他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明•当事人可以自行协商解决•通过管理专利工作的部门或者人民法院解决。•申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。•SFDA予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》。•加快药品上市进程，抢占药品市场23第三节药物的临床前研究和临床研究管理Section3TheAdministrationofPre-clinicalandclinicalstudy24临床前研究的目的--评价药品的安全性，它是决定一个药物能否进入临床研究并被批准上市、是否能给患者带来利益的关键因素之一。--新药非临床安全性研究的最终目的又是为了降低临床研究安全性方面的风险。255000多个备选化合物可找到一个新药进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率10个品种上市只有3个可以盈利药物研发—高风险26文献研究药学研究药理毒理研究一、药物的临床前研究原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组份的试验，药品质量试验，药品标准起草及说明，样品检验，辅料，稳定性试验、包装材料和容器有关试验等包括药品名称和命名依据，立题目的与依据一般药理试验，主要药效学试验、动物药代动力学试验等一、药物临床前研究273、药理毒理研究1）主要药效学研究：2）药物动力学实验3）临床前药物安全性评价（drugsafetyevaluation，DSE）（1）全身性用药的毒性试验（急性、长期）（2）局部用药的毒性试验（3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）（4）药物依赖性试验要求：安全性评价遵循(GLP)28山东大学（新药评价中心药物安全性评价实验室）2005年2月6日1．单次给药毒性试验（啮齿类、非啮齿类）2．多次给药毒性试验（啮齿类、非啮齿类）山东省医药工业研究所（药物安全性评价中心）2006年3月20日1．单次给药毒性试验（啮齿类、非啮齿类）2．多次给药毒性试验（啮齿类、非啮齿类）3．局部毒性试验—乳猪、家兔4．免疫原性试验5．安全性药理试验截至2010年9月全国有46家。29（二）药品的命名1、药品名称的主要类型一般来说药品的名称包括通用名称和商品名称。药品通用名称（genericname）药品法定名称（officialname）药品商品名称（brandname）专利名（proprietaryname）已经作为药品通用名称的，该名称不得作为药品商标使用。30（二）药品的命名2、药品名称包含的项目化学药品--通用名、化学名、英文名、汉语拼音中药材--中文名、汉语拼音、拉丁名中药制剂--中文名、汉语拼音、英文名生物制品--通用名、汉语拼音、英文名31一、药物的临床前研究从事药物研究开发的机构的要求研究用原料药的规定•药物的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。•必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》•必须通过合法的途径获得；若不具有，须SFDA批准•有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度；•所用试验动物、试剂和原材料符合国家有关规定；•保证所有试验数据和资料的真实性临床前药物安全性评价32一、药物的临床前研究技术指导原则委托研究•须附有境外药物研究机构出具的经公证的证明文件并经SFDA认证•应当与被委托方签订合同，并在申请注册时予以说明；申请人对研究数据的真实性负责境外药物试验研究资料的处理•申请人获得药品批准文号后，应按SFDA批准的生产工艺生产药品生产工艺•药物研究应参照SFDA发布的有关技术指导原则进行33二、药物的临床研究必须经SFDA批准后实施包括临床试验和生物等效性试验必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）34（一）临床试验的分期及最低病例数要求★Ⅰ期临床试验II期临床试验•治疗作用初步评价阶段；•初步评价治疗作用和安全性最低病例数：100例初步的临床药理学及人体安全性评价试验最低病例数：20至30例III期临床试验IV期临床试验•新药上市后由申请人进行的应用研究阶段•考察广泛使用药物的疗效和不良反应最低病例数：2000例•治疗作用确证阶段；•进一步验证治疗作用和安全性，评价利益与风险关系最低病例数：300例35生物等效性（bioequivalence）--用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度无统计学差异的人体试验。病例数:18-24例36药物动力学研究--多数药物的临床疗效与给药后的血药浓度，吸收速度有关。常用评价生物等效性的药动学参数—CmaxtmaxAUC--药时曲线比较371．申请新药注册----必须进行临床试验Ⅰ-Ⅲ期2．申请已有国家标准的药品注册----一般不需要进行临床试验；----需要进行临床试验的：化学药品口服固体制剂进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的药品，应当进行临床试验。（二）药品注册中需要进行临床研究的情况383．申请进口药品注册---按照国内相应药品注册类别要求进行临床试验。4．药品补充申请---已上市药品增加新的适应症或者生产工艺等有重大变化的，需要进行临床试验。（二）药品注册中需要进行临床研究的情况39药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中选择。--298家国家药品临床研究基地（三）药物临床试验场所40（四）药物临床试验方案的备案（五）临床研究用药制备和使用管理（六）临床研究的实施（七）保障受试者安全（八）境外申请人在中国进行国际多中心药物临床研究的规定•在申请人应当将已确定的临床试验方案和参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送SFDA备案•抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省级药监部门。•应当在符合GMP的车间按GMP的要求制备。•检验合格方可使用。•SFDA可对其进行抽查检验。•药物临床研究被批准后应当在3年内实施，逾期作废，重新申请。•申请人完成临床试验后，应当向SFDA提交临床试验总结报告、统计分析报告等。41三、GLP与GCP（一）《药物非临床研究质量管理规范》GLP：GoodLaboratoryPractice2003年6月4日通过，自2003年9月1日起施行。42目的：为了提高药物非临床研究质量，确保试验资料的真实性、完整性和可靠性，保证人们用药安全。适用范围：申请药品注册而进行的非临床安全性研究。非临床研究：为评价药品安全性，在实验室条件下，用实验系统进行各种毒性试验，包括……。1．GLP的目的与适用范围43第一章总则第二章组织机构和工作人员第三章实验设施第四章仪器设备和实验材料--饲料第五章标准操作规程第六章研究工作的实施第七章资料档案第八章监督检查第九章附则2、GLP的主要内容443．GLP的实施与药物非临床安全性评价研究机构的认证自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位