新斯的明与胆碱酯酶结合

第六章胆碱受体激动药本类药又称拟胆碱药，是指能与胆碱受体结合并能激动受体，产生与乙酰胆碱相似作用的药物。可分为直接激动胆碱受体的药物和胆碱酯酶抑制药。学习目标1.掌握毛果芸香碱的作用机理及临床应用。2.掌握新斯的明对骨骼肌、胃肠道和心血管的作用、用途、不良反应和禁忌证；毒扁豆碱的临床应用。3.掌握有机磷酸酯的中毒机制，阿托品和碘解磷定（氯解磷定）的解毒机制。第一节传出神经系统药理概论传出神经系统植物神经系统运动神经系统交感神经副交感神经（自主神经）一、传出神经的分类（传统的解剖学）支配骨骼肌支配心脏、平滑肌和腺体等效应器2、按递质来分胆碱能神经去甲肾上腺素能神经/肾上腺素能神经绝大多数交感神经的节后纤维全部交感神经和副交感神经的节前纤维全部副交感神经的节后纤维少数交感神经的节后纤维及运动神经二、传出神经递质的体内过程1、乙酰胆碱【合成】胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶的作用下合成乙酰胆碱。【贮存】囊泡【释放】胞裂外排和量子化释放【消除】AChEACh乙酸+胆碱【合成】酪氨酸羟化酶脱羧酶多巴-羟化酶多巴胺NA【贮存】囊泡【释放】胞裂外排、溢流与药物置换1.突触前膜摄取----摄取175%-90%2.神经末梢内囊泡外的NA----MAO灭活3.非神经组织摄取-----摄取2[COMT和MAO灭活]【消除】2、去甲肾上腺素三、传出神经系统的受体与效应胆碱受体M受体N受体心脏、血管、平滑肌、腺体、瞳孔括约肌神经节、肾上腺髓质、骨骼肌肾上腺素受体a受体受体a1受体a2受体皮肤、黏膜、内脏血管、瞳孔开大肌突触前膜1受体2受体心脏、脂肪支气管平滑肌、骨骼肌血管、冠脉血管受体类型分布效应胆碱受体M1胃腺胃液分泌增加M2心脏、血管、内脏平滑肌、瞳孔括约肌、(眼)腺体心脏抑制、血管扩张、内脏平滑肌收缩、缩瞳、腺体分泌增加N1自主神经节、肾上腺髓质神经节兴奋、分泌肾上腺素N2骨骼肌骨骼肌收缩受体分布效应肾上腺素受体a1皮肤、黏膜、内脏血管血管收缩a2突触前膜NA释放减少1心脏、肾近球细胞、脂肪心脏兴奋、肾素分泌、脂肪分解2支气管平滑肌、血管（骨骼肌、冠脉）、肝糖原和肌糖原、突触前膜支气管扩张、血管扩张、糖原分解、NA释放增加多巴胺受体肾、肠系膜、冠脉血管血管扩张四、传出神经药物作用方式与分类（一）传出神经系统药物作用方式1.直接与受体结合激动药，阻断药2.影响递质的生物合成、代谢、转运和贮存拟似药拮抗药胆碱受体激动药胆碱受体阻断药M、N受体激动药M受体阻断药（阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱）M受体激动药N1受体阻断药N2受体阻断药抗胆碱酯酶药肾上腺素受体激动药肾上腺素受体阻断药a、受体激动药a受体阻断药a受体激动药受体阻断药受体激动药a、受体阻断药（二）传出神经系统药物分类第三节胆碱受体激动药胆碱受体激动药能与胆碱受体结合，激动受体，产生与乙酰胆碱相似的作用。胆碱受体激动药分为MN胆碱受体激动药、M胆碱受体激动药和N胆碱受体激动药。M受体激动药该类药物可直接兴奋M受体，临床最常用的是毛果芸香碱。是从毛果芸香属植物叶中提出的生物碱，现已能人工合成，水溶液稳定。药理作用能选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用。但其毒性大，属于剧毒类药，除非在特殊情况下全身用药（抗胆碱药阿托品中毒的抢救）。毛果芸香碱对眼和腺体的作用最明显，对心血管系统则无明显作用。1.对眼的作用（1）缩瞳——虹膜有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受动眼神经的副交感神经纤维（胆碱能神经）支配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔扩大肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。用毛果芸香碱后，可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小。（2）降低眼内压：毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过小梁网及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下降。（3）调节痉挛（看近物清楚）——激动睫状肌上M受体，使睫状肌向中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸,屈光度增加，使眼处于近视状态，视近物清晰，视远物模糊，也称导致近视。2.腺体吸收后通过激动腺体的M受体，使腺体分泌增加，以汗腺、唾液腺分泌最为明显,泪腺、胃腺等分泌也可增加。临床应用闭角型青光眼开角型青光眼毛果芸香碱能瞳孔括约肌收缩，前房角扩大，眼压降低，缓解症状通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管，使房水易于经小梁网渗入巩膜静脉窦，眼压下降。1.青光眼青光眼特征：头痛、眼内压、视力减退、视神经乳头凹陷，严重者可致失明。2.虹膜炎：与扩瞳药交替使用。3.胆碱受体阻断药中毒：全身用药可用于胆碱受体阻断药中毒的救治。青光眼[不良反应]眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。[注意]1、滴眼浓度不宜过高，并应注意滴眼压迫内眦。2、吸收中毒可用阿托品进行对抗治疗。3、本品遇光易变质，应在暗处保存。第2节胆碱酯酶抑制药易逆性胆碱酯酶抑制药难逆性胆碱酯酶抑制药【附】胆碱酯酶复活药一、易逆性抗AChE药新斯的明体内过程特点：1.属季铵化合物，口服吸收不规则，口服剂量明显大于注射量(为注射量的10倍以上)。2.不易透过血脑屏障进入中枢，故无明显的中枢作用。3.滴眼时，不易透过角膜进入眼前房，故对眼作用弱。[药理作用]新斯的明与胆碱酯酶结合，使胆碱酯酶暂时失去活性，导致ACh堆积，从而激动胆碱受体,呈现M样和N样作用。１.M样作用（1）兴奋平滑肌：对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用。（2）减慢心率2、N样作用对骨骼肌的兴奋作用最强。因为A.抑制胆碱酯酶；B.直接激动骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体；C.促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。1.重症肌无力重症肌无力的特点:属自身免疫性神经肌肉传递功能障碍性疾病。主要特征为短时间重复运动后,出现进行性肌无力,表现为眼睑下垂、肢体无力、咀嚼、吞咽困难及呼吸困难.严重者出现重症肌无力危象,表现为呼吸肌麻痹症状,如极度呼吸困难、严重缺氧、窒息、呼吸衰竭,甚至死亡。临床应用重症肌无力利用新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，皮下或肌内注射新斯的明后，可使症状减轻。除严重和紧急情况外，一般采用口服给药，因需经常给药，故要掌握好剂量，以免因过量转入抑制，引起“胆碱能危象”使肌无力症状加重。2.腹气胀和尿潴留新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀和尿潴留。3.阵发性室上性心动过速在压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无效时，新斯的明通过拟胆碱作用使心室频率减慢。4.用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒。不良反应1.治疗量时不良反应较少，过量可产生胆碱能神经过度兴奋症状，如恶心、呕吐、腹痛、心动过缓等M样症状及肌束颤动的N样症状。中毒量可致胆碱能危象，表现为大汗淋漓、大小便失禁、心动过速等.2.M样症状可用阿托品对抗.禁忌症机械性肠梗阻尿路梗塞支气管哮喘毒扁豆碱(依色林)从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。毒扁豆碱特点1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2.作用较毛果芸香碱快、强、持久，可维持1-2天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4.本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5.本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。滴眼时应压迫内眦。特点：抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。安贝氯铵加兰他敏特点：抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救。其他抗胆碱酯酶药作用比较药物吡斯的明作用特点主要应用毒扁豆碱易吸收、易入中枢、强持久青光眼依酚氯铵快、强、短诊断重症肌无力加兰他敏与新斯的明类似脊髓灰质炎后遗症起效缓慢，持续时间长重症肌无力二.难逆性抗AChE药本类药物主要为有机磷酸酯类，能与胆碱酯酶牢固结合,时间稍久,胆碱酯酶便难以复活。1.杀虫剂毒性相对较低的敌百虫、马拉硫磷、乐果;强毒性为敌敌畏、对硫磷(1605)、内吸磷(1059)、甲拌磷(3911)作为农业杀虫剂.2.战争神经毒气沙林、索曼、塔崩等为剧毒类。特点及中毒途径脂溶性高,易挥发。在气温高时,挥发更快。可经呼吸道吸入中毒;皮肤接触也可吸收中毒;经胃肠道中毒多是自杀或由误食引起。中毒机制有机磷酸酯类磷原子与胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸上的羟基形成共价键磷酰化胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力“老化”乙酰胆碱堆积M-R+N-R+中枢兴奋急性中毒症状M样症状瞳孔括约肌和睫状肌收缩瞳孔缩小、视力模糊腺体分泌增加流涎、大汗淋漓。支气管平滑肌痉挛呼吸困难胃肠平滑肌兴奋恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁膀胱逼尿肌收缩小便失禁激动心脏的M受体心率减慢、血管扩张、血压下降。N样症状心率加快、血压升高肌束颤动，甚至出现肌麻痹中枢症状先兴奋后抑制烦躁不安、失眠、幻觉、谵妄，甚至抽搐、惊厥，最后昏迷血管运动中枢和呼吸中枢抑制，导致循环衰竭和呼吸停止。轻度中度重度急性中毒的解救原则1.清除毒物经皮肤吸收中毒者,应用温水或肥皂水清洗皮肤;经环境污染经呼吸道中毒者,应立即脱离现场；经消化道中毒者,应首先抽出胃液和毒物，并用2%碳酸氢钠溶液或1%盐水反复洗胃,直至抽出的洗胃液无农药味。然后用硫酸镁导泻。2.对症治疗除吸氧、人工呼吸、补液等措施外,应积极使用对症治疗药M受体阻断剂(阿托品）3.应用胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药及早、足量使用。阿托品使用的原则：早期、足量、反复使用,直至阿托品化。给药剂量视病情轻重而定阿托品化的指标为：瞳孔扩大、口干、皮肤干燥、颜面潮红、微有不安或轻度躁动、肺部湿性罗音消失、呼吸改变、意识恢复。有机磷中毒患者，对阿托品的耐受量明显提高，可超过极量，但应注意阿托品中毒。慢性中毒长期接触有机磷的人员可发生慢性中毒,主要症状有头痛、头晕、视力模糊、记忆力减退、精力不集中、多汗、失眠、乏力等，类似与神经衰弱综合症。慢性中毒主要采取对症治疗和预防措施，如避免与有机磷类长期接触，加强保护。迟发型神经损害部分有机磷酸酯类严重中毒者，在急性中毒症状消失后数周乃至月余，可出现进行性上肢或下肢麻痹，其机制不明。【附】胆碱酯酶复活药碘解磷定为最早应用的胆碱酯酶复活药，水溶液不稳定，在碱性溶液中易水解生成剧毒的氰化物，因此忌与碱性药物合用。氯解磷定氯解磷定药理作用氯解磷定磷酰化AChE氯解磷定-磷酰化AChE复合物磷酰化氯解磷定胆碱酯酶(复活)+有机磷酸酯类胆碱酯酶磷酰化AChE1.复活胆碱酯酶2.直接与游离有机磷酸酯类结合：氯解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。有机磷酸酯类磷酰化氯解磷定(排出)氯解磷定不良反应恶心、呕吐、心动过速等，注射速度过快可出现眩晕、视力模糊、动作不协调等。剂量过大，也可抑制胆碱酯酶，引起神经肌肉接头阻滞，甚至导致呼吸抑制。碘解磷定(pyalioximeiodide)为最早应用的胆碱酯酶复活药，水溶液不稳定，在碱性溶液中易水解生成剧毒的氰化物，因此忌与碱性药物合用。作用及临床应用与氯解磷定相似，但作用弱，不良反应多，只能静脉给药，不能肌内注射。