外周T细胞淋巴瘤

T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展张巧花教授山西医学科学院山西大医院淋巴瘤科认识T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）1）高度异质性，病理分型复杂3）在我国发病率高于欧美国家5）无特异的基因Marker和蛋白标记除Alk+间变大细胞淋巴瘤外，疗效差4）病因、发病机制不清2）临床表现为侵袭性和高度侵袭性T-NHL占我国淋巴瘤的34%，欧美国家的15%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%BcellDLBCLFLB-SLLMCL欧美我国TcellPTCLALCL病理分型发病率ArmitageJO,etal.JClinOncol.1998;16:2780-2795.非霍奇金淋巴瘤1125例临床病理分析--《癌症进展》2006年05期1.流行病因及发病率2.T-NHL基础研究未取得突破进展。发病机制不清，是一个谜•人类T细胞淋巴瘤病毒（HTLV）是1980年日本科学家发现并首次证明HTLV可直接导致人类T细胞白血病/淋巴瘤的RNA病毒。日本西南部，西非和拉美加勒比海地区是高流行区。90年代的流行病学调查发现，福建省沿海地区莆田、福清、福鼎等曾是小流行区。•EB病毒（EBV）鼻腔T/NK细胞淋巴瘤与EBV感染有关，约80%-100%患者EBV阳性。3.病毒与T细胞淋巴瘤T细胞淋巴瘤遗传学改变•亚型遗传学改变•血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITCL)+3、+5、+X；•间变大细胞淋巴瘤(ALCL)2q23异常，•包括t(2；5)(p23;q35)，•t(1;2)(q25；p23)，•t(2；3)(p23；q35)•自然杀伤／T细胞淋巴瘤(NK／T)6号、1号染色体异常•del(6)(q21；q25)或i(6)(p•T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL)多个染色体断裂(6)•lp22、2q、3q、14q32预后较差•获得性7q预后好•肠病型T细胞淋巴瘤(ETCL)+9q•外周T细胞淋巴瘤,非特异性(PTCL-U)t(5；9)(q33；q22)。一、T细胞淋巴瘤基础研究进展•ALK嵌合蛋白的产生机制：位于2p23染色体上的ALK基因重排导致的遗传学改变，产生ALK嵌合蛋白。其中最常见的是位于5号染色体上的核磷酸蛋白（NPM）融合形成t(2;5)(p23;q35)易位。其它常见的融合基因位于1号染色体的肌球蛋白3基因（TPM3）,占10%-20%。位于3号染色体的TFG,占2%-5%。其T细胞免疫表型经常缺失，也有甚至裸型。最近已明确CXCL13是鉴别AITL与PTCL-NOS的有用标志。从病理亚型认识T细胞淋巴瘤•没有临床治疗知识的，不是个好的病理大夫。•没有病理知识的，不是个好的医师。2008年WHO淋巴瘤新分类T细胞部分T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤成熟T/NK细胞淋巴瘤•1、T前淋巴细胞白血病•2、T大颗粒淋巴细胞白血病•3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患•4、侵袭性NK细胞白血病•5、成人T细胞白血病/淋巴瘤•6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童）•－儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活动性EBV感染相关）•－种痘水疱病样淋巴瘤•7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型•8、肠病相关T细胞淋巴瘤•9、肝脾T细胞淋巴瘤•10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤•11、蕈样霉菌病•12、赛塞里综合征•13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤•14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤•15、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤•16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤•17、外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型•18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤•19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤•20、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤图11314例诊断明确T细胞及自然杀伤/T细胞淋巴瘤研究病例的构成图。JClinOncol26:4124-4130.(C)2008byAmericanSocietyofClinicalOncology1.T细胞淋巴瘤有无标准的一线治疗方案2.是否有比CHOP方案疗效更好的方案3.如何评价造血干细胞移植在外周T细胞淋巴瘤的作用地位4.一线治疗的方案是否需根据病理亚型选择?二、如何提高T细胞淋巴瘤的治疗效果？关注热点•德国300例PTCL患者随机分4组：•CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21•在CHOP基础上缩短周期或加强化疗OS和EFS均无明显改善。•美国MDAnderson癌症中心的研究表明：•Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE,•CR率与CHOP无显著差异，也无显著生存受益。•LNH98T8实验表明：•老年患者以铂类为主的方案不优于蒽环类为主的方案••结论：PTCL仍无标准一线治疗方案尚无比CHOP方案疗效更好的方案CHOP方案治疗PTCL3年总生存率占53.9%造血干细胞移植：1.自体造血干细胞移植（ASCT）•GEL-TAMO37例PTCLCR1,5年OS80%，PFS79%•GELCAB17例PTCL4年OS39%，PFS30%•LNH-93ASCT与ACVBP比较，疗效相当无论是回顾性还是前瞻性研究，初次获得PR/CR后即进行自体造血干细胞移植，其3年生存率均高于化疗，在48%-73%之间。2.异基因造血干细胞移植作为骨髓受侵、或自体干细胞移植失败的患者，复发/难治性PTCL的治疗可能有效：CorrdinlII期临床试验复发/难治性PTCL3年OS81%，PFS64%造血干细胞移植治疗T-NHL的作用尚需探索1.外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-u）起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT)多数为CD4+CD8-表型，表达不同的TH1/TH2的表面趋化因子受体可能会存在生物学异质性。流行病学明显地域特征：亚洲高发，欧美低病因：不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关是最常见的T-NHL。国内约占50%-60%。不同亚型需不同个体化治疗方案NCCN指南一线治疗(非皮肤型PTCL的原则)首选临床试验，ALK－；外周T非特指型CHOP14CHOP21CHOP+ICECHOP+IVEHyperCAVD一线巩固治疗：大剂量化疗+造血干细胞移植NCCN指南二线治疗对于耐受大剂量化疗的患者选临床实验，其次为DHAP、ESHAP、GDP方案、GemOx方案、ICE方案、mini-BEAM方案、MINE方案，组蛋白去乙酰化酶抑制剂。不能耐受大剂量化疗的患者首先考虑参加临床试验，其次使用新药:难治T细胞淋巴瘤治疗：1).核苷类抗肿瘤药吉西他滨：一种脱氧胞苷类似物。方案ORR(%)CR(%)1年OS率TTP1.吉西他滨单药复发60~692.吉西他滨（1g/m2，d1、8、15）+顺铂+甲基泼尼松GEM-P方案难治/复发691968123天3.吉西他滨70+长春瑞滨联合粒G-CSF4.吉西他滨联合CHOPE方案77（CHOP-EG）2).单克隆抗体单抗CR(%)2年FFS(%)阿仑单抗（CD52单抗）30mg，IH,d124例PTCL7148联合CHOP方案*Zanolimumab(TH-CD4抗原)21例复发PTCL2/21•Ⅱ期临床试验ORR33%抗CD25单抗（钇90标记）I/II期ORR56%•抗CD30抗体嵌合假单胞菌外毒素II期ORR33%*但感染并发症发生率较高，3).新型抗叶酸药Pralatrexate109例10例CR,18例PR，ORR27%2010-7-30•放射免疫治疗•分子靶向治疗:-Bortezomib的更好应用-mTor-VEGF?-Flavopiridol?目标:个体化治疗!5432101,0,9,8,7,6,5,4,3,2,10,0MCL治疗展望•5)重组嵌合性免疫毒素(免疫毒素/免疫偶联物)Denileukindiftitox(ONTAK)——白介素-2受体融合蛋白，一项Ⅱ期临床试验中，27例复发/难治PTCL患者，ORR48%、CR率22%和SD率29%6)组蛋白乙酰基转移酶抑制剂：DepsipepetideII期ORR26%SAHA7）放射免疫治疗药物靶点病例数临床研究核苷类似物吉西他滨非特异性DNA合成抑制10ORR60%AraG506U78(Nelarabine)前药对T细胞选择性的毒性8Ⅱ期ORR14%免疫毒素DenilenukindifitoxIL-2受体14Ⅱ期ORR50%组蛋白乙酰基转移酶抑制剂Depsipeptide组蛋白去乙酰基19Ⅱ期ORR26%单克隆抗体抗CD25抗体，钇-90标记CD2518Ⅰ/Ⅱ期ORR56%阿仑单抗（Alemtuzumab)CD5214PilotORR36%阿仑单抗＋氟达拉滨＋CTX+ADMCD5223PilotORR61%SGN30(嵌合性单抗）CD305Ⅱ期ORR33%MDX-060(完全人源化的抗CD30)CD306Ⅰ期ORR33%5F11(完全人源化的抗CD30)CD30-正在进行Ⅰ期研究KM2760-抗CCR4(嵌合性单抗）CCR4-正在进行临床前研究SavageKJ.Hematology(AmSocHematolEducProgram).2005;:267-772.结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻和鼻型流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见形态学：血管中心性浸润，血管破坏和坏死病因：与EBV感染有关患病年龄和性别：男多于女，中位43岁鼻：原发于鼻腔鼻型：原发于鼻以外的淋巴结外部位，皮肤、软组织、胃肠等分子遗传学改变表达抗原：表达CD56+同时，又表达某些T细胞抗原CD45RO、CD2,但不表达膜表面CD3、CD4、CD5、CD20。TCR基因重排：γδ-基因重排最常见P53过度表达，大多数患者表达EBV潜伏膜蛋白6号、1号染色体异常，del(6)(q21；q25)或i(6)(p鼻型NK/T细胞淋巴瘤临床表现：通常结外病变和局限性Ⅰ/Ⅱ期•好发于鼻腔和鼻窦，很少累及眼眶/眼•结外病变：皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程治疗：对化疗抗拒，疗效差预后较差：5y-OS20%-30%•早期结外NK/T细胞淋巴瘤采用放疗为主，有效率80%，复发率50%采用联合化疗的综合治疗模式NCCN指南建议：1.I期没有危险因素的，单用放疗54GY,或用含L-ASP的化疗联合放疗50GY.2.伴有任何危险因素及II期的患者建议参加临床研究或用含L-ASP的化疗联合放疗50GY.1.I-II期NK/T细胞淋巴瘤的治疗NK/T细胞淋巴瘤预后因素•年龄60y•ECOGPS评分2•B症状•LDH升高•区域淋巴结侵犯•LTI（局部肿瘤浸润）•组织学Ki-67表达高•EBV-DNA6.1*107•淋巴细胞绝对值低•黄慧强教授等研究提示：鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者表现有反复鼻腔粘膜组织坏死、恶臭，其发生原因可能是淋巴瘤细胞释放IL-6、IL-10等炎症释放因子，并且在其发生过程中发挥作用。2.III-IV期NK/T细胞淋巴瘤治疗采用化疗为主，蒽环类药物化疗效果不佳，含L-asp方案化疗越来越受到重视。2.III/IV期、复发难治NK/T细胞淋巴瘤的治疗方案单位作者病例疗效（%）（CRORR3yOS5yOS）含L-ASP等药物联合化疗Yong等45例复发难治NK/T细胞淋巴瘤568267国外15例复发难治NK/T细胞淋巴瘤4787EPOCH中山大学肿瘤医院34例初治NK/T细胞淋巴瘤45.560.646SMILE日本复发难治NK/T细胞淋巴瘤5067中山大学肿瘤医院10例NK/T细胞淋巴瘤严重的骨髓抵制，肝功、胰腺功能损害，患者难以耐受，故疗效不理想Lasp+DXM+VCR北京勇教授等CHOP治疗失败的结外NK/T细胞淋巴瘤55.9AspaMetDex(Lasp+MTX+DXM)法国Jaccard等19例复发难治NK/T细胞淋巴瘤61（不良反应比SMILE低）NCCN指南建议：III-IV期鼻NK/T细胞淋巴瘤，参加临床研究或使用含L-ASP的化疗加放疗50GY,并建议干细胞移植作为高危患者及复发难治患者的巩固治疗。作用