脂质代谢紊乱

脂质代谢紊乱及其相关疾病李晓波西7号楼208室TL:54237612－802E-mail:[e-mail]脂质脂肪酸饱和脂肪酸不饱和脂肪酸甘油三酯类脂甘油胆固醇鞘氨醇储存能量及氧化供能甘油磷脂构成生物膜脂双层的基本骨架鞘脂鞘磷脂鞘糖脂生物膜的重要组分，参与细胞识别及信息传递转化成为胆汁酸、类固醇激素和维生素D3等，参与物质代谢的调节+++脂肪胆固醇酯营养必需脂酸多种生理活性物质的前体脂质脂肪酸饱和脂肪酸不饱和脂肪酸甘油三酯类脂甘油胆固醇鞘氨醇储存能量及氧化供能甘油磷脂构成生物膜脂双层的基本骨架鞘脂鞘磷脂鞘糖脂生物膜的重要组分，参与细胞识别及信息传递转化成为胆汁酸、类固醇激素和维生素D3等，参与物质代谢的调节+++脂肪胆固醇酯营养必需脂酸多种生理活性物质的前体脂质的分类与基本功能19182023222427262125脂肪酸在胆固醇酯中的连接位点烃链“尾”胆固醇胆固醇三维结构甘油三酯胆固醇酯磷脂胆固醇载脂蛋白载脂蛋白甘油三酯磷脂胆固醇胆固醇酯内核表面脂蛋白低密度脂蛋白（LDL）以肝脏为中心通过两个循环进行内源性外源性（endogenous)(exogenous)脂蛋白代谢脂蛋白脂酶（LPL）从CM和VLDL中解离出脂肪酸和甘油至组织两个关键酶卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）使游离胆固醇和脂肪酸形成胆固醇酯四种脂蛋白高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL），极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）主要以胆固醇酯为内核主要以甘油三酯为内核0.951.0061.021.101.151.2020406080500直径(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM残粒密度(g/ml)【脂蛋白的大小及分类】脂蛋白a（LPa）是载脂蛋白a和载脂蛋白B100通过二硫键连接形成的特殊脂蛋白。内源性循环(LPL)外源性循环脂蛋白代谢的两个循环胆固醇转运与逆转运（肝细胞与外周细胞之间）肝细胞外周细胞LDL受体ABCA1ABCG1LDLLDL受体VLDLLPLFFACETP成熟HDLTGTGCECEFCLCAT新生HDLFCFCFCCESRBI缺乏脂质的apoAI胆固醇逆转运（RCT）胆固醇转运肝细胞外周细胞LDL受体ABCA1ABCG1LDLLDL受体VLDLLPLFFACETP成熟HDLTGTGCECEFCLCAT新生HDLFCFCFCCESRBI缺乏脂质的apoAI胆固醇逆转运（RCT）胆固醇转运LDL结合吞饮溶酶体水解调节细胞内胆固醇代谢1、HMGCoA还原酶2、酯酰CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)胆固醇LDL受体LDL蛋白质胆固醇酯氨基酸3、LDL受体胆固醇酯LDL结合吞饮溶酶体水解调节细胞内胆固醇代谢1、HMGCoA还原酶2、酯酰CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)胆固醇LDL受体LDL蛋白质胆固醇酯氨基酸3、LDL受体胆固醇酯LDL受体途径细胞膜的构成和更新类固醇激素合成胆汁酸盐等合成等SREBPs介导的LDL受体基因表达调控胆固醇调节元件结合蛋白当细胞内胆固醇水平正常时,SREBP、SREBP裂解激活蛋白(SCAP)和胰岛素诱导基因固定蛋白(Insig-1)在内质网上形成一个巨大的复合体。当内质网上胆固醇水平低时,刺激Insig-1从复合体上释放出来,之后SCAP护送SREBP到COP-II包裹的囊泡中(COPII-coatedbuds),并由COP-II囊泡运送SCAP/SREBP复合体到高尔基体，在高尔基体中SREBP进行了两次活性裂解。SREBP的氨基端结构域从膜上释放出来,进入细胞核,与LDLR的SRE相结合,激活LDLR和HMGCoAR基因的转录。动脉粥样硬化动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS），主要累及于大中型弹力和肌性动脉壁的一种病变，是由于脂质、巨噬细胞、T淋巴细胞、平滑肌细胞、细胞外基质、钙和坏死碎片聚集而导致的动脉增厚。始自儿童时期而持续进展，通常在中年或中老年表现出临床症状，主要见靶器官（心、脑、肾、肠系膜、四肢等）受损后的表现。与动脉粥样硬化有关的遗传和环境因素生活方式•吸烟•高脂饮食•缺乏运动遗传特性•性别•脂蛋白相关磷脂酶A2（PLA2）全身疾病•年龄•肥胖全身系统性因素•高血压•高血脂•糖尿病•血液高凝状态•血液高同型半胱氨酸水平AtherothromboticManifestations(MI,stroke,vasculardeath)炎症•CRP升高•CD40Ligand,IL-6•纤维蛋白原局部因素•血流模式•切应力•血管口径•动脉壁结构•动脉狭窄百分比粥样斑块进程分为六期：I期：初始病变（initiallesion）II期：脂质条纹期(fattystreak)III期：粥样斑块前期(pre-atheroma)IV期：粥样斑块期(atheroma)V期：纤维斑块期:Va型：脂核、纤维帽(fibroatheroma)Vb型：钙盐沉着Vc型：胶原、平滑肌细胞VI期：复杂病变期：VIa型：斑块破裂或溃疡(complicatedlesions)VIb型：壁内血肿VIc型：血栓形成动脉粥样硬化的发生发展LDL被氧化修饰为Ox-LDL起始事件：泡沫细胞形成和脂纹的产生晚期损害：进展到纤维斑块和复合型斑块动脉粥样硬化的发生发展血管内皮细胞表面内膜下胆固醇LDLHDLLDL氧化（ROS)单核细胞/T淋巴细胞活化的血管内皮细胞ICAM-1VCAM-1迁移TNF-IL-SRACD36新生粥瘤泡沫细胞MCP-1IL-8IFN-募集淋巴细胞及单核细胞VSMCTGF-纤维帽脂质核心迁移的VSMC胶原血管腔早期斑块晚期斑块活化的血管内皮细胞Ox-LDLLOX-1血管内皮细胞表面内膜下胆固醇LDLHDLLDL氧化（ROS)单核细胞/T淋巴细胞活化的血管内皮细胞ICAM-1VCAM-1迁移TNF-IL-SRACD36新生粥瘤泡沫细胞MCP-1IL-8IFN-募集淋巴细胞及单核细胞VSMCTGF-纤维帽脂质核心迁移的VSMC胶原血管腔早期斑块晚期斑块活化的血管内皮细胞Ox-LDLLOX-1脂质条纹以巨噬细胞为主要成分扁平的黄斑或条纹以平滑肌细胞为主要成分纤维脂质性斑块呈高出内膜表面的白色或黄色椭圆型丘易损斑块的形成薄的纤维帽组织因子(TF)血栓MMPTFCD40CD40L斑块内出血TNF-IFN-斑块裂隙破裂易损斑块纤维帽脂质核心迁移的VSMC活化的血管内皮细胞泡沫细胞淋巴细胞及单核细胞Ox-LDL稳定斑块薄的纤维帽组织因子(TF)血栓MMPTFCD40CD40L斑块内出血TNF-IFN-斑块裂隙破裂易损斑块薄的纤维帽组织因子(TF)血栓MMPTFCD40CD40L斑块内出血TNF-IFN-斑块裂隙破裂薄的纤维帽组织因子(TF)血栓MMPTFCD40CD40L斑块内出血TNF-IFN-斑块裂隙破裂易损斑块纤维帽脂质核心迁移的VSMC活化的血管内皮细胞泡沫细胞淋巴细胞及单核细胞Ox-LDL稳定斑块纤维帽脂质核心迁移的VSMC活化的血管内皮细胞泡沫细胞淋巴细胞及单核细胞Ox-LDL纤维帽脂质核心迁移的VSMC活化的血管内皮细胞泡沫细胞淋巴细胞及单核细胞Ox-LDL稳定斑块①相对大的体积②外向性（正性）重构③大的脂核（≥斑块体积的40%）④多的炎症细胞浸润（主要是单核、巨噬细胞）⑤薄的纤维帽（平滑肌和胶原纤维少）⑥新生血管增加动脉粥样硬化的病理生理•氧化应激与动脉粥样硬化•孤儿核受体与动脉粥样硬化•血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化•脂肪酸与动脉粥样硬化•类胰蛋白酶与动脉粥样硬化LDL-C动脉粥样硬化??NADPH氧化酶髓过氧化酶细胞色素P450线粒体电子传递链过氧化亚硝酸盐黄嘌呤氧化酶血浆铜蓝蛋白脂氧化酶：体内/外中性粒细胞单核细胞巨噬细胞ECSMC成纤维细胞氧化修饰为Ox-LDLReactiveOxygenSpecis(ROS)LDL如何被氧化修饰O2-O2-LDL表面多不饱和脂肪酸双链断裂ApoB氧化共轭双烯修改LDL表面结构交联LDL表层LDL不再被LDL-R识别转而被SR-AI等受体识别Witztum,J.L.etal.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792不受胞内胆固醇的量调节→无限制摄取导致大量胆固醇在细胞内沉积，生成泡沫细胞，堆积在动脉壁上，引起动脉粥样硬化。SRAICD36LOX-1Ox-LDL的致AS特性细胞毒作用：破坏内膜完整性刺激EC释放MCP-1、CSF，促进单核细胞趋化并分化成组织巨噬细胞易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈调节，形成泡沫细胞上调清道夫受体表达刺激单核细胞/巨噬细胞表达IL-1促进血管平滑肌细胞增殖具有免疫原性T细胞趋化因子MMP，影响斑块稳定性……Ox-LDL对血管内皮细胞具有细胞毒作用通过刺激H2O2的产生，使内皮细胞减少NO合成通过干扰内皮细胞的膜电位导致损伤，介导细胞毒作用通过FasL-Fas途径介导而导致内皮细胞凋亡激活caspase-9和caspase-3而导致内皮细胞凋亡通过LOX-1受体水平抑制抗凋亡的bcl-2蛋白和c-IAP(inhibitoryapoptoticprotein)-1蛋白，从而对调节细胞凋亡。孤儿核受体其配体大部分是体内脂质代谢的中间产物。是脂质代谢状况的“感应器”，来参与或影响AS的发生和发展。被配体激活后，与视黄酸受体X(retinoidXreceptor,RXR）形成异二聚体，后者对靶基因进行转录激活，这些核受体信号通路之间亦存在多个交汇点。与AS发生发展相关的孤儿核受体肝脏X受体（liverXreceptors,LXRs)过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisomeproliferator-activatedreceptors,PPARs)肝脏受体同源体-1(liverreceptorhomolog-1,LRH-1)神经元来源的孤儿受体(neuron-derivedorphanreceptor-1,NOR-1)视黄酸受体相关孤儿受体-(retinoicacid-receptor-relatedorphanreceptor,ROR)法尼酸X受体（farnesoidXreceptor,FXR)肝细胞核因子4(hepatocytenuclearfactor4,HNF4)Science2001vol294p.1866LXR与ASNatureMedicine2004vol10p.1PPARγ激动剂的抗动脉粥样硬化作用PPARγ激动剂的抗动脉粥样硬化作用↑胰岛素介导的糖摄取↑内皮细胞功能↓甘油三酯↓细胞生长↑HDL↓细胞迁移↓小而致密的LDL↓炎症↑逆向胆固醇转运↓循环PAI-1↓游离脂肪酸↓血压↓TNF-α↑脂联素↓NF-κB活性PPARγ与LXRAjayChawla,etal.MolecularCell,Vol.7,161–171血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化内皮细胞合成的因子参与过程效应PDGFTGF-肝素样糖胺聚糖（Heparin-likeGAG）NOEndothelinAngiotensionIITFTrombomodulinvWFt-PAPAI-1前列环素（Prostacyclin）E-selectin,P-selectin,ICAM-1,VCAM-1IL-1,IL-6,IL-8,MCP-1,GM-CSF细胞增殖扩血管凝血纤溶其他刺激剂抑制剂抑制剂刺激剂抑制剂抑制剂刺激剂刺激剂抑制剂刺激剂抑制剂内皮功能障碍（EndotheliumDysfunction,ED）在动脉粥样硬化的发病中的作用1、内皮细胞最早期的致AS功能改变可能是引起白细胞的黏着和黏附。2、通透性的改变3、内皮细胞具有切应力反应性元件,进一步整合血管壁的损伤应答反应。4、内皮细胞调节抗凝和促凝间的平衡5、内皮细胞合成并分泌多种生长调节分子与淋巴因子。作为一种旁分泌器刺激邻近的平滑肌细胞和单核细胞源性巨噬细胞增殖。6、内皮细胞还