药物排泄

第六章药物排泄药剂学教研室教学内容第一节药物的肾排泄第二节药物的胆汁排泄第三节药物的其它排泄途径第四节影响药物排泄的因素肾脏心脏肾小球原尿肾小管肾小管终尿（尿液）血液20-25%血液10%180L/d1.5L/d滤过分泌重吸收99%什么是药物的排泄excretion？药物以原形或代谢物通过排泄器官排出体外的过程；是药物自体内消除的一种形式。消除=代谢+排泄药物排泄途径肾排泄肺呼吸胆汁排泄乳汁汗液唾液途径肝细胞毛细胆管药物血液全身肝脏药物排泄代谢物肾脏药物排泄血药浓度取决于进入体内速度与体内消除速度。药物排泄与药物效应药物排泄与药效、维持时间、毒副作用相关。排泄速度血药浓度，药效或无效排泄速度血药浓度，药效或中毒第一节药物的肾排泄药物排泄：水溶性药物、分子量小于300的药物及肝生物转化慢的药物。肾脏功能：排泄功能：肾排泄的代谢终产物种类多，数量大。内分泌功能：肾脏可分泌多种激素。肾排泄的重要意义：排泄代谢终产物种类多，数量大调节机体酸碱平衡调节机体水、盐平衡维持内环境稳态肾的结构肾的结构特点肾单位肾小体肾小球肾小囊肾小管近曲小管髓袢降支升支粗段粗段细段细段远曲小管集合管肾单位皮质肾单位和近髓肾单位肾血液循环特点肾血流量大:正常人安静时每分钟流经两肾血液量相当于心输出量20％－25％。两套毛细血管•肾小球毛细血管：血压高，有利于滤过•肾小管周围毛细血管：血压低，有利于重吸收肾小管的重吸收药物肾小管分泌1.肾小球滤过2.肾小管分泌3.肾小管重吸收肾排泄肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收三者的综合结果。肾排泄率＝滤过率+分泌率–重吸收率一、肾小球滤过肾小球是毛细血管团滤过面积大：总面积1.6m2通透性高：毛细血管内皮极薄，较大微孔(直径6-10nm)血压较高：为加压过滤入球小动脉直径出球小动脉肾小球毛细血管内压力肾小囊内压力血浆胶体渗透压药物的肾排泄（一）肾小球滤过有效滤过压=毛细管血压-囊内压-血浆胶体渗透压肾小球滤过结果滤过速度快、量多：1/5血浆被滤过，每天滤过量可达180L，成为原尿。除血细胞和大分子蛋白质(分子量69000)外，血浆中未结合药物、水和小分子物质全部滤过进入肾小囊腔中。肾小球滤过率(GFR)概念：单位时间内两肾生成的超滤液量；表示肾小球滤过作用的大小。肾小球滤过率(GFR)测定采用菊粉。菊粉清除率＝血浆肾小球滤过率。（二）肾小球滤过率(GFR)测定采用菊粉。分子量约5000，水溶性多糖，不与血浆蛋白相结合即不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也不蓄积在肾。肾小球滤过率(GFR)的测定菊粉清除率＝血浆肾小球滤过率所以进入体内菊粉均通过肾小球虑过随尿排泄。单位时间内滤过的血浆中菊粉量＝尿中菊粉的量Pin：血浆中菊粉浓度；Uin：尿中菊粉浓度；V：单位时间排出的尿量VUGFRPininininPVUGFR/)(菊粉清除率菊粉清除率可作为人和动物GFR的客观指标，其平均数值有性别和动物种属差异。正常男性：GFR125ml/min正常女性：GFR较男性约低10%。以菊粉清除率为指标，可以推测其他各种物质通过肾单位的变化。菊粉清除率(GFR)肾血流量增加，有效滤过压和滤过面积增加，滤过率随之增加。一般血压范围内，肾主要依靠自身调节保持血流量相对稳定，以维持正常的泌尿功能。（三）肾血液供应对肾小球滤过率的影响（四）药物血浆蛋白对药物肾小球滤过影响二、肾小管重吸收溶解于血浆中机体必需的成分、药物以及99%的水分将被重吸收回血液。代谢产生废物和尿素、尿酸几乎不被重吸收，肌酐酸则完全不被重吸收。重吸收机制药物脂溶性、pKa、尿量和尿液pH值主动转运(内源性物质：维生素、电解质、糖、氨基酸)被动扩散(外源性物质：药物)重吸收符合pH-分配假说，脂溶性、非解离型药物重吸收程度大。取决于1、药物的脂溶性脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大。多数药物经体内代谢后，变成极性大的水溶性代谢物，使肾小管重吸收减少。例：磺胺类药物磺胺的脂溶性和肾小管的重吸收长效磺胺2、尿的pH值和药物的pKa值尿液pH约6.3，可在4.5～8.5变化。弱酸、弱碱性药物重吸收依赖于尿液pH和药物pKa。Henderson-Hasselbalch公式：弱酸：pKa–pH=lg([HA]/[A-])[A-]=[HA]10(pH-pKa)[A-]:弱酸离子浓度弱碱：pKa–pH=lg([B+]/[BOH])[B+]=[BOH]10(pKa-pH)[B+]：弱碱离子浓度pH，[A-]，重吸收；pKa≤2，完全解离，无重吸收pKa8（苯妥英），在尿pH下，基本不解离，清除率始终较低pKa在3~7.5，肾清除率和尿液pH值密切相关。弱酸：弱碱：pH，[B+]，重吸收；pKa12（胍乙啶），在任何尿pH范围内均呈解离状态，几乎不被重吸收，清除率较高pKa≤6（丙氧芬），在任何尿pH范围内均可被重吸收，清除率始终较低pKa在6~12，其肾清除率受尿液pH变化影响大。3、尿量肾小管液中溶质浓度形成的渗透压是对抗肾小管重吸收水分的力量。肾小管液中溶质浓度渗透压水重吸收尿量糖尿病患者血糖浓度升高，肾小管不能将葡萄糖完全吸收回血，小管液中葡萄糖含量增多，小管液渗透压增高，重吸收减少而引起多尿。当尿量，肾小管腔中的药浓，重吸收对于被动吸收，转运速度与药浓成正比。例1：应用甘露醇等利尿剂来增加尿量而促进某些药物的排泄，以达解毒的目的。原因：甘露醇可被肾小球滤过而不能被肾小管重吸收，因此提高了小管液中溶质浓度，引起尿量增多，这种利尿方式称渗透性利尿。故甘露醇可作为利尿药应用于临床。例2：碳酸氢钠能解救苯巴比妥中毒，并用利尿药可缩短解毒时间。三、肾小管主动分泌肾小管和集合管上皮细胞可将自身代谢产生的物质及进入体内的某些物质从肾小管周围组织液转运入管腔，称之为分泌。分泌属主动转运:需载体参与需要能量逆浓度梯度转运竞争抑制饱和现象血浆蛋白结合率不影响速度有机弱酸、弱碱性药物分别通过两种不同机制分泌排泄到尿中。此外，还有药物转运体。有机酸：阴离子分泌机制（磺胺类、马尿酸类、酰胺类、噻嗪类等）有机碱：阳离子分泌机制（有机胺类化合物）P－糖蛋白等药泵蛋白：促进药物向小管液中转运，增加药物排泄量肾小管主动分泌—机制思考题肾小管主动分泌，可解释有些蛋白结合率较高的药物，虽未经过肝脏代谢，却很快被消除？（游离型与结合型有平衡关系）四、肾清除率（肾脏排泄血浆清除率）Clr：单位时间内由肾完全清除所含药物的血浆体积，即单位时间内肾脏能将多少毫升血浆中所含药物全部清除排出。Clr：表示药物通过肾的排泄效率。单位：ml/min或L/h。Clr在数学上可定义为尿药排泄速率除以集尿中点时间的血药浓度。每分钟尿药排泄量=血浆药浓×肾清除率CdtdXruCl/四、肾清除率通过肾清除率可推测药物的排泄机制设血浆中未结合药物比例分数为fu，药物肾小球滤过率为fu·GFRo若Clr=fu·GFR，仅有肾小球滤过o若Clrfu·GFR，除肾小球滤过外，还存在肾小管分泌，或肾小管分泌重吸收o若Clrfu·GFR，除肾小球滤过外，还存在肾小管重吸收，或肾小管重吸收分泌1、在体法2、离体法五、研究药物肾排泄的方法血液透析血液透析，又称“人工肾”治疗，用于肾功能衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。该过程中血液流经离子溶液环境的半透膜，含氮废物以及某些药物从血液中透析出来，因此血透是肾衰病人进行药物排泄的重要途径。该技术对于符合下列条件的药物有重要意义:①有较好的水溶性;②与血浆蛋白结合不紧密;③分子量低(小于500);④分布容积小。第二节药物的胆汁排泄胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径；机体中重要的物质如VitA、D、E、B12、性激素、甲状腺素以及一些药物经胆汁排泄；主动分泌的过程，所以要求必须能主动分泌，为极性物质，分子量(300～5000)。一、药物胆汁排泄的过程与特性过程：胆汁由肝实质细胞的分泌颗粒产生分泌入毛细胆管汇入胆管流入胆囊贮存饭后向十二指肠分泌。胆汁排泄是一个复杂的过程，包括在肝细胞中的摄取、贮存、生物转化及向胆汁转运。特性：具分子量的阈值，分子量在300~5000范围内的药物，可从胆汁排泄。具一定的极性和化学基团，如卤素、羧基、磺酸基或铵离子等。极性强，胆汁排泄多。原形药物胆汁排泄形式葡萄糖醛酸结合物谷胱甘肽结合物被动转运(所占比重小)转运机制主动转运(至少有5个转运系统)胆汁的主动分泌Dubin-Johnson综合症：MRP2饱和现象逆浓度梯度转运竞争抑制代谢抑制剂的抑制药物的胆汁排泄1.极性大小：极性强基团存在，经胆汁排泄量就多。2.胆汁流量：流出量增加，则排泄加速。3.分子量大小：分子量300，肾脏排泄；分子量300，胆汁排泄。分子量大于500药物和代谢物主要通过胆汁排泄，但分子量大于5000药物一般不向肝脏转运，所以也不太会经胆汁排泄4.种族差异：不同种属显著不同。二、肠肝循环（一）肠肝循环(enterohepaticcycle)胆汁中排出的药物或代谢物，在小肠中转运期间重新吸收而返回门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。肠肝循环：己烯雌酚、洋地黄毒苷、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素等。有肠肝循环的药物可在体内停留较长时间，可使有些药物的不良反应显著。例：非甾体抗炎药氟灭酸正常状态结扎胆管po,t1/2:7.5h5.1h溃疡发生率：＋－影响肠肝循环的因素有哪些？（二）药物的双峰现象某些药物因肠肝循环可能出现第二个血药浓度高峰，被称为双峰现象。作用：药效延长；与不良反应密切相关。表现形式：血药浓度曲线上出现双峰现象。通过实验区别药物二次吸收与肠肝循环。（三）肠肝循环的意义①药效增加、作用时间延长；②副作用或毒性增加；③给药间隔及合并用药的影响；④对前药设计的意义。第三节药物的其他排泄途径一般，药物从乳汁排泄总量2%。有些药物，如红霉素、地西泮、卡马西平、磺胺异恶唑、巴比妥盐等从乳汁中排泄量较大。注意：对婴儿产生毒副作用。一、药物从乳汁排泄药物的浓度梯度血浆中游离药浓，转运o药物的脂溶性高脂溶性药物，转运o血浆与乳汁pH人乳pH6.8~7.3，某些弱碱性药物在乳汁中的浓度血浓o分子量分子量，转运影响因素：乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物,如异烟肼、甲丙氨酯、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素等。如果哺乳期需要服用一些比较安全的药,最好在婴儿哺乳后或下次哺乳前3-4小时用药。二、药物从唾液排出药物在唾液中的浓度血浆中游离药浓转运机制：被动扩散唾液排泄对药物的消除没有临床意义，但可利用唾液中药浓与血浆药浓比值相对稳定的规律(S/P0.3~0.9)，以药物唾液浓度代替血浓，研究药物动力学。三、药物从肺排泄一些分子量较小、沸点较低的物质，如吸入麻醉剂、二甲亚砜以及某些代谢废气，可随肺呼气排出。四、药物从汗腺和毛发排泄排泄机制：分子型的被动扩散药物或代谢产物：磺胺、盐类、苯甲酸等。第四节影响药物排泄的因素一、生理因素二、药物及剂型因素三、疾病因素四、药物相互作用对排泄的影响第四节影响药物排泄的因素一、生理因素(一）血流量的影响（二）胆汁流量的影响（三）其它因素：年龄、种族、性别等二、药物及剂型因素(一）药物理化性质的影响1.分子量；2.水溶性/脂溶性；3.药物pKa与解离状态（二）药物血浆蛋白结合率的影响（三）药物体内代谢过程及代谢物性质的影响（四）药物剂型因素对排泄的影响1.不同剂型和给药途径对药物排泄的影响2.制剂中不同药物辅料或赋形剂对排泄的影响三、疾病因素1.肾脏疾病的影响；2.肝脏疾病的影响四、药物相互作用对排泄的影响（一）对血浆蛋白结合的影响（二）对肾脏排泄的影响1.影响药物肾小球滤过；2.影响药物在肾小管的主动分泌；3.药物竞争性结合重吸收位点；尿液pH与尿量（三）对胆汁排泄的影响1.影响胆汁流量；