剂量均匀性-USP35

〈905〉剂量均匀性该章节规定与EP、JP一致，部分规定为USP特有规定。与EP、JP不一致部分采用特殊标记。剂量均匀性相关规定不适用于采用单位剂量包装，外用或经皮给药的混悬剂、乳剂或凝胶剂。“剂量均匀性”指的是在单位制剂里含药物成分含量的均匀程度。因此，该章节的要求适用于含单一组分或多组分的制剂单位中的药物成分，药典中有特殊规定的除外。剂量均匀性的表示可以有以下两种方式：含量均匀度和装量差异。含量均匀度的测定是通过对一定量样品中每个样品的主成分含量的测定实现的，考察是否各单位制剂样品的含量值在规定限度内。含量均匀度的考察可能适用于所有剂型。装量差异考察适用于以下剂型：W1单位剂量包装的溶液，采用软胶囊包装W2单剂量包装、不含活性或非活性的添加成分的固体制剂（包括粉剂、颗粒剂或无菌固体制剂）W3单剂量包装、含有或不含有活性或非活性添加成分，在最终包装容器中采用溶液冻干工艺制备，且在标签中标明该制备方法的固体制剂（包括无菌固体制剂）W4硬胶囊、素片或薄膜衣片，含25mg或以上的药物主成分，占制剂重量的比值为25%或以上。如为硬胶囊，胶囊的含量（除次要药物组分的均匀度外）用满足含量均匀度项下要求的方式表示。其他不满足上表规定的，均采用含量均匀度项目来考察剂量均匀性。表1含量均匀度和装量差异项目的选择剂型主要分类次要分类剂量&主药成分的比例≥25mg且≥25%＜25mg或＜25%片剂素片WVCU包衣片薄膜包衣WVCU其他CUCU胶囊硬胶囊WVCU软胶囊混悬剂、乳剂或凝胶CUCU溶液WVWV单剂量包装的固体制剂单组分WVWV多组分在最终包装中冻干WVWV其他CUCU单位剂量包装溶液充填的软胶囊WVWV其他CUCU注：单位剂量包装溶液充填的软胶囊的相关规定不同于EP和JP。不满足“≥25mg且≥25%”限度规定的产品，当基于工艺验证和工艺开发数据表明，最终产品中药物成分含量值的相对标准偏差不大于2.0%，或有规定支持这一变更的，应检验重量差异而不是含量均匀度。一、含量均匀度（一）检验方法选取不少于30个样品，按照指定剂型进行试验。由于制剂的含量测定和含量均匀度测定方法不一致，可能有必要为含量均匀度值建立一个校正因子。1、固体制剂采用适宜的检验方法分别测定10个样品的含量。计算可接受值。2、液体或半固体制剂采用适宜的检验方法分别测定10个样品的含量。模拟实际使用情况，将单个容器中样品转移出来，混合均匀，测定含量。计算可接受值。（二）可接受值的计算计算公式：KSXM+−各参数的定义详见表2。表2参数定义使用条件值x单个标示量的平均值X1，X2，…，Xn被测样品的含量，以占标示量的比例表示n样本量k接收常数n=10时K=2.4n=30时K=2.0s样本标准差RSD样本相对标准偏差M（当T≤101.5）参考值当98.5%≤x≤101.5%M=x（接受值=ks）当x＜98.5%M=98.5%（接受值=98.5-x+ks）当x＞101.5%M=101.5%（接受值=x-101.5+ks）M（当T＞101.5）参考值当98.5%≤x≤TM=x（接受值=ks）当x＜98.5%M=98.5%（接受值=98.5-x+ks）当x＞TM=T%（接受值=x-T+ks）AV接受值一般计算公式：KSXM+−L1允许最大接受值如无特殊规定，L1=15.0L2每个样品标示量与M值的最大允许差值任一样品标示量不得少于【1-0.01*L2】如无特殊规定，L2=25.0*M;不得大于1+0.01*L2】*M；（基于L2=25.0）T生产过程的目标样品含量（以占标示量的比例表示）。如无特殊规定，T=100.0%或生产商经批准的目标含量二、装量差异（一）检验方法抽取批产品中有代表性的样品，采用合适的方法检验含量，该值为A，以占标示量的比例表示。假设样品中主成分的分布均匀。选取不少于30个单位样品，按剂型选择检验方法。1、素片、薄膜包衣片2、硬胶囊：取胶囊10颗，分别精密称定，小心做好每颗胶囊的标记。用适宜的方法移除每颗胶囊的内容物。分别精密称定每颗胶囊的外壳。计算每颗胶囊内容物的重量。计算方法为：标示量*（每颗胶囊总量-每颗胶囊壳重量）。计算AC（可接受值）。3、软胶囊4、除片剂、胶囊外的固体制剂5、液体制剂（二）可接受值的计算按照含量均匀度项下方法计算，但单个样品的含量值用单个样品的估计含量值代替。X1，X2，…，Xn=单个被测样品的标示量估计值；wAwxii÷×=W1,W2，…，Wn=单个被测样品的重量值A=采用合适检验方法得到的样品标示量W=单个样品重量的平均值三、准则除有特殊规定外，应执行以下准则。固体、半固体和液体制剂如第一次测得的10个样品的剂量均匀性的接受值（AV）不大于L1%，则判定该样品的剂量均匀项合格；如接受值（AV）大于L1%，继续检验另20个样品，计算接受值（AV），如30个样品最终的接受值（AV）不大于L1%，且任一样品标示量不少于【1-0.01*L2】*M，不大于1+0.01*L2】*M（如无特殊规定，L1=15.0，L2=25.0），则该样品的剂量均匀项也判定为合格。