胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗--郭仁宏

胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗江苏省肿瘤医院肿瘤内科郭仁宏神经内分泌肿瘤概述定义:神经内分泌肿瘤（Neuroendocrines，NET）定义为产生多肽激素，具有共同神经内分泌标记的肿瘤所有NET都有恶性潜能分类：□根据起源部位：前肠NETs中肠NTEs后肠NETs□根据有无激素分泌过多产生相关症状：功能性NETs无功能性NETs中肠空肠回肠阑尾升结肠前肠呼吸道胸腺胃胆囊十二指肠胰腺后肠横结肠降结肠直肠神经内分泌肿瘤发病部位胃肠道:75%胃(10%)，胰腺(10%)小肠(30%)直肠(20%)阑尾(20%)结肠(5%)支气管‐肺:25%胃肠胰腺神经内分泌肿瘤GEP-NETs概述胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GastroenteropancreaticneuroendocrineTumours，GEP-NETs)由起源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成原发灶最常见于胃粘膜、小肠和大肠、直肠或胰腺GEP-NETs是胃肠道肿瘤中，发病率仅次于大肠癌的肿瘤GEP-NETs流行病学在过去30年内，GEP-NETs患者急剧增多，但超过60%的患者在发现时都已是晚期2004年，美国神经内分泌肿瘤总体发病率为5.25例/10万人，其中GEP-NETs的年发病率约为2.89例/10万人我国GEP-NETs的具体发病率尚不清楚GEP-NETs各部位的发病率发病率原发部位/10万/年直肠0.86小肠0.67胰腺0.32胃0.30结肠0.20十二指肠0.19盲肠0.16阑尾0.15术语变化：从类癌到神经内分泌肿瘤1907Oberndorfer提出“类癌”这一术语，并定义为：–在肠道有一些类似癌的上皮肿瘤–结构相对单一–生物学上其侵袭性不如癌1963Williams和Sandle按照胚胎发生将类癌进行划分：–前肠类癌：肺、胃、十二指肠、空肠上段和胰腺–中肠类癌：空肠下段、回肠、阑尾和盲肠–后肠类癌：结肠、直肠1980WHO第1版–“类癌”用于指代大部分的神经内分泌肿瘤（除胰腺和甲状腺神经内分泌瘤。副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤Merkel细胞瘤）–类癌分为：肠嗜铬细胞类癌（EC细胞）；胃泌素（G细胞）类癌；其他非特异性类癌术语变化：从类癌到神经内分泌肿瘤2000首次应用“神经内分泌瘤”和“神经内分泌癌”术语，未完全抛弃“类癌”这一术语–分化良好的神经内分泌瘤：具有良性生物学行为或不确定的恶性潜能–分化良好的神经内分泌癌：低度恶性特征–分化差（常为小细胞）的神经内分泌癌：高度恶性特征2010神经内分泌瘤G3不再使用–神经内分泌瘤（NET）G1–神经内分泌瘤（NET）G2–神经内分泌癌（NEC）GEP-NETS的诊断临床表现：缺乏特异性（功能性/无功能性）生化指标：嗜铬粒蛋白A（CgA）和24小时尿液5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）等基因检测：尚不清楚影像学检查：CT/MRI/EUS/PET/消化道造影等组织病理学检查：IHC染色方法/11项内容GEP-NETS的病理学诊断必选项目神经内分泌标志物的免疫染色--突触素（Syn）和嗜铬粒蛋白A（CgA）增殖标志物的免疫染色--Ki67/MIBI可选项目诸如胰岛素、胃泌素、5-羟色胺和其它等激素的免疫染色--激素综合征、原发灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访生长抑素受体（如SSTR2）的免疫染色--诊断性/治疗性的肿瘤处理血管标志物的的免疫染色--血管侵犯GEP-NETS分化和分级WHO2004/ENETSWHO2010(NEN)NANETS分化良好的神经内分泌瘤（WDET）神经内分泌瘤G1(类癌)高分化分化良好的神经内分泌癌（WDEC）神经内分泌瘤G2高分化分化差神经内分泌癌/小细胞癌（PDEC）神经内分泌癌（大细胞或小细胞型）低分化混合性外分泌-内分泌癌（MEEC）混合性腺-内分泌癌（MAEC）低分化瘤样病变（TLL）增生性和瘤前病变GEP-NETs治疗概述局限期治疗手术治疗其他治疗广泛期治疗治疗流程手术化疗生物治疗靶向治疗其他治疗（如PRRT、肝介入治疗）对症治疗GEP-NETs治疗局限期GEP-NETs治疗GEP-NETs局限期治疗局限性病变手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈，可根治性切除患者的5年生存期达到80-100%迄今为止手术治疗也是唯一的可治愈本病的治疗手段分化良好的NETs分化差的NETs各部位局限期NETs手术原则阑尾大部分肿块位于阑尾头端以下情况推荐标准的右半结肠切除术：阑尾基底部发现肿瘤侵犯证据肿瘤≥2cm诊断为肿瘤但大小无法明确非根治性切除的肿瘤有脉管侵犯的证据阑尾系膜有侵犯中及高分级肿瘤混合组织类型（杯状细胞类癌、腺类癌）各部位局限期NETs手术原则盲肠占NETs的比例较少，诊断时往往已有远处转移往往表现为无明显症状的较大体积病灶，伴有胃肠道出血或梗阻生物学行为比阑尾类癌更具有侵袭性依照标准的肿瘤外科手术操作，应特别注意切除足够的肠系膜淋巴结往往伴有其他消化道恶性肿瘤各部位局限期NETs手术原则空/回肠通常较小且多发，腹腔镜手术往往需要改为开腹手术肿瘤1.5cm时往往诊断时已伴有远处转移即使已有远处转移，若技术条件允许，还是应当按照肿瘤外科手术原则予以切除争取保留足够的肠管及回盲瓣，尤其是对于伴有类癌综合征的患者因大部分此类患者可能终生伴有胆汁淤积，胆囊切除术是可取的各部位局限期NETs手术原则胃I和II型胃NETs通常表现为惰性，故肿瘤直径小于2cm（最大为6cm）应由内镜切除，并予以术后随访。肿瘤直径大于2cm、复发肿瘤或6个以上息肉，建议进行手术切除。具有慢性萎缩性胃炎病理背景的I型胃NETs，应予以胃窦切除术以减少胃泌素分泌。孤立的、散发III型胃NETs常常需要胃大部切除术及淋巴结清扫术。各部位局限期NETs手术原则远端结肠和直肠肿瘤体积较小（＜1~2cm）且局限于黏膜或黏膜下层（T1）的情况下可以采用内窥镜下切除经肛门切除术通常用于广基底或中等大小（1~2cm）局限于黏膜下(T1)远端直肠肿瘤肿瘤体积较小、侵及固有肌层（T2）、EUS排除了淋巴结转移也考虑使用经肛门切除术肿瘤大于2cm、肿瘤侵犯固有肌层或区域淋巴结阳性的肿瘤处理办法通常与直肠腺癌相似，根据距肛缘的距离来原则经典的直肠低位前切除术（LAR）或经腹会阴联合切除术(APR)各部位局限期NETs手术原则胰腺对于功能性的胰腺NETs，除了伴有ZES或小NF-PNETs（2cm）的患者，应尽可能考虑手术切除治疗常规手术治疗对MEN1/ZES患者的作用存在争议，因为这些患者若未接受广泛切除（Whiple切除术）则几乎无法得到治愈pNETs的局部切除或摘除逐渐被推荐，更高的手术切除如胰腺十二指肠切除术（Whiple切除术）并没有作为常规推荐除了胰岛素瘤，pNETs外科途径是经过剖腹手术，以便于对整个腹部进行探查和寻找转移的淋巴结在非-MENI胰岛素瘤患者，可采用腹腔镜的方法治疗，且有70%-100%的患者可以治愈通常，在条件允许的情况下，应尽可能切除胰腺NETs原发病灶局限期其他治疗症状控制同广泛期疾病常用药物生长抑素类似物质子泵抑制剂辅助治疗目前没有证据表明，局限期GEP-NETs能够从任何辅助药物治疗中获益应当定期随访GEP-NETs治疗广泛期GEP-NETs治疗NCCN推荐方案总结局部无法切除疾病伴或不伴远处转移治疗药物举例理由/注释生长抑素类似物奥曲肽主要用于控制症状,(Category2B)兰瑞肽对控制疾病进展作用有限化疗药物链脲酶素;多柔比星;细胞毒化疗药物疗效有限达卡巴嗪;5-FU;替莫唑胺舒尼替尼(cat2B)依维莫司(cat2B)联合化疗链脲酶素+多柔比星链脲酶素+多柔比星+5-FU针对肝脏的治疗动脉栓塞可能是肝转移病灶为主(Category2B)栓塞放疗患者姑息治疗的一种选择(射频消融,冷冻疗法,微波)ESMO治疗流程GEP-NET手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）WHO1Ki672%WHO1-2Ki673～20%WHO3Ki6720%生物治疗生长抑素类似物（SMS）α-干扰素联合治疗SMS+α-干扰素SMS+依维莫司SMS+贝伐单抗化疗STZ+5-Fu/DoxSTZ+Radoo1替莫唑胺+卡培他滨SMS控制症状化疗顺铂+足叶乙甙替莫唑胺+卡培他滨+贝伐单抗SMS控制症状靶向放疗Lu277DOTA-奥曲肽，Y90DOTATOC试验方案GEP-NETs的化疗细胞毒性药物治疗对低增殖（Ki6710%）的GEP-NETs肿瘤的治疗价值有限，如典型的中肠来源类癌（缓解率约10-15%），但是化疗是恶性胰腺内分泌肿瘤的标准治疗（缓解率约30-50%）。目前常用的化疗药物有下列药物：链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%），替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）。分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙（缓解率约40-60%），通常缓解期较短！1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR，被FDA批准用于神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市。之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。GEP-NETs的生物治疗生物治疗，如生长抑素类似物和α-干扰素已经被证实可以有效控制由于激素产生和释放引起的相关临床综合征（类癌综合征，VIP瘤和胰高血糖素综合征）。这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议，但是最近的一项研究提示，生长抑素类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应（PROMID研究）。对生长抑素类似物和α-干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑素类似物联合α-干扰素依然有效。此外，α-干扰素可以上调生长抑素2型受体的数量。生长抑素类似物及症状控制有效率症状控制，%70–90生化指标控制，%35–75肿瘤客观缓解率，%~5奥曲肽2×50to3×500μgs.c.，每天至疾病或症状剂量长效奥曲肽20,or30mgi.m.，每月进展或不能耐受兰瑞肽,60–120mgs.c.，每月PROMID研究结果：长效奥曲肽vs.安慰剂样本量小（n=85）研究达到主要研究终点：提高至疾病进展时间（14.3mvs.6.0m）研究未达到次要研究终点：总生存期，症状控制率，生化指标缓解率，生活质量对肝脏肿瘤负荷较低及原发部位肿瘤可切除患者疗效较好对功能性及无功能性NETs的疗效无明显差异作者推荐长效奥曲肽用于初治的肝脏肿瘤负荷较低的分化良好的转移性中肠来源神经内分泌肿瘤患者RinkeAetal.JClinOncol2009;27:4656–4663干扰素-α作用–抗肿瘤增殖&抗分泌功能用法–剂量范围：3-24×106疗效–生化缓解率：40%–疾病控制率：15-40%–客观缓解率：5-12%毒性:–乏力–骨髓抑制–发热–流感样症状–抑郁StrosbergJRetal.GastrointestCancerRes2008;2:113–125.分子靶向治疗抗血管形成药物（索坦，贝伐单抗）和m-TOR抑制剂（依维莫司）已经应用于GEP-NETs治疗，客观缓解率约10-20%。2010年12月2日欧盟批准索坦，用于治疗不可切除或转移的，分化良好，疾病进展的胰腺神经内分泌瘤（pancreaticneuroendocrinetumors,pNET）目前菲律宾，韩国，哥伦比亚等国已批准索坦用于类似适应症。Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7mTOR抑制剂:依维莫司（everolomus）YaoJ，etal.JClinOncol,2010,28:69–76.PavelM,etal.ESMO2010,AbstractLBA-8.YaoJC,etal.ESMO2010,AbstractLBA-9.RADIANT-2：结论RADIANT-2是针对晚期NET患者最大的III期随机、双盲、安慰剂对照研究。依维莫