百日咳临床研究进展

百日咳临床研究进展综述百日咳（pertussis或whoopingcough）是一种呼吸道传染疾病，曾有很高的发病率和病死率。20世纪初，在婴儿中病死率高达10%。随着免疫接种的应用，百日咳发生率明显下降，但过去十余年间，百日咳在世界范围内大规模重现（resurgence），主要累及婴儿和青少年。BP主要通过飞沫传播，家庭成员间的相互传播十分常见。感染者在整个卡他期、痉咳出现后3周或有效抗生素治疗的5d内都具有传染性。无免疫力的婴儿传染期可能更长。百日咳的许多临床特征常常被忽视，从而造成诊断不足和治疗延误。绝大多数百日咳患者的病原是百日咳鲍特菌，副百日咳鲍特菌、支气管炎鲍特菌也可以引起类百日咳样症状。现有的预防免疫策略对新生儿保护作用不足，近来多个国家地区检出霍氏鲍特菌，感染该菌可出现类百日咳样症状，年长儿易感，提示疫苗对该菌株感染的保护作用不足。部分地区的流行病学调查发现，BP流行与川崎病、哮喘、过敏性疾病的发病存在相关性。百日咳再现1）由于对百日咳的认识及诊断水平的提高，使得百日咳主动监测系统更加完善；2）目前流行的百日咳菌株的粘附素、百日咳毒素及其启动子区域存在基因突变，这可能是导致疫苗效力降低及或加快疫苗诱导的免疫力下降的原因；3）有研究认为无细胞百日咳疫苗不能诱导永久免疫[17]，但其在百日咳的流行中所扮演的角色目前还没有形成统一的看法；4）自然感染后的免疫保护和疫苗诱导的免疫保护能力的下降是导致百日咳再现的原因，但其对再现的影响有多大仍存在争议。发病机制BP感染人体的过程包括：粘附于呼吸道上皮细胞，增殖并产生毒素，调控宿主免疫，产生局部或全身症状，慢性感染或BP清除等。BP可以在呼吸道上皮细胞内存活，逃避宿主攻击，并在适当时机移出细胞外。对BP感染的死亡病例进行肺组织病理检查后发现，坏死性细支气管炎、肺泡内出血和纤维蛋白性水肿是主要病理改变；死亡病例存在胸腺严重皮质耗竭、淋巴结内淋巴细胞耗竭和脾脏白髓枯竭现象；提示BP感染后，触发了一系列级联反应，造成肺血管收缩、血管腔内出现白细胞团块，导致低氧血症和难以控制的肺高压。百日咳通常没有发热，几乎没有呼吸系统外的播散，百日咳相关的急性播散性脑脊髓炎、溶血尿毒综合征、过敏性紫癜，提示其更接近一种毒素介导性疾病。许多流行病学资料显示，疫苗接种减少了百日咳的报告病例，但未影响BP在人群中的传播。推测百日咳可能由两种或两类毒素介导，即百日咳毒素（PT）和尚未明确的“咳嗽毒素（coughtoxin）”。百日咳毒素（PT）与严重并发症、逃避宿主免疫攻击相关，但不是造成痉挛性咳嗽的原因；PT相关的多系统受累仅见于初次感染，免疫接种后和再次感染的患者往往仅有咳嗽症状。“咳嗽毒素”是一种低免疫原性的物质，针对该毒素的特异性免疫会很快衰减，这可能也是疫苗接种不会完全阻断百日咳典型症状的原因。临床表现百日咳的潜伏期通常是7～10d，也可短至4d，长达21d，长于多数病毒性下呼吸道感染。研究家庭聚集性病例后发现，首发病例与续发病例的发病间隔中位数为17d。患者症状变异度大，从无症状或轻微呼吸道感染到危及生命。疾病的严重程度与患者年龄、免疫状态和是否存在混合感染有关。典型临床表现百日咳患者典型病程一般持续2～3个月，分为3个阶段：卡他期、发作期、恢复期。除了咳嗽及继发于痉挛性咳嗽的症状，百日咳会出现其他系统受累的表现：如淋巴细胞增高；胰岛素分泌失调；咳后呕吐造成的脱水和营养不良；神经系统改变，包括精神意识改变、晕厥、惊厥；感染清除后痉挛性咳嗽反复发作等。发热通常不是百日咳的典型表现，出现发热往往提示继发或混合感染。不典型临床表现小婴儿、青少年和成人的症状可能不典型。3个月内婴儿的卡他期可以短至无法识别，而发作期和恢复期会相应延长；呼吸暂停、心动过缓和喂养困难是6个月内婴儿可能出现的临床表现，重症患儿常在咳嗽后出现屏气、呼吸停止甚至呼吸衰竭。因此，小婴儿出现阵发性咳嗽、发绀却无发热时，要警惕百日咳。年长儿最突出的症状是长期慢性咳嗽。研究发现12%～32%的青少年和成人慢性咳嗽病例是百日咳所致。感染后的1年内痉咳可复发。BP感染是未免疫或未获得完全免疫的婴幼儿迁延性咳嗽的重要致病因素之一，也是年长儿童持续性咳嗽的一个重要致病因素。百日咳感染可以出现下呼吸道感染的临床表现，某些病例类似毛细支气管炎，在毛细支气管炎的鉴别诊断中应包括百日咳。研究发现部分完成疫苗接种的儿童感染BP可以表现为喘息，因此，建议儿童喘息的鉴别诊断中也应包括百日咳。诊断标准中国国家卫生和计划生育委员会、美国疾病预防控制中心和世界卫生组织都提出了百日咳的诊断标准，在我国标准中，流行病学史是诊断参考条件，儿童百日咳多能追溯到成人患者，与患儿有密切接触的家庭成员往往是传染来源，追问密切接触者的慢性咳嗽史非常重要。在百日咳临床表现中，特征性“痉挛性咳嗽”，或“咳嗽回勾咳”，咳嗽后呕吐或干呕可以出现在各个年龄组，可作为诊断线索。实验室特征：淋巴细胞增高是百日咳常见的实验室特征。理想的细菌培养时机是咳嗽初始的2周内，即在痉咳出现前和痉咳初期。美国疾病预防控制中心推荐在病程的任何时期都可进行核酸检查。血清学检测方法由于存在标准化问题，诊断效能不高。世界卫生组织标准临床表现证据：医生诊断的百日咳，或咳嗽超过2周同时出现1项或1项以上的下述表现：痉挛性咳嗽咳后回勾咳后呕吐实验室和（或）流行病学证据分离到BP，或PCR方法检测到BP基因片段，或血清学检测阳性。中国卫生和计划生育委员会标准临床表现证据：阵发性痉挛性咳嗽、咳嗽后伴有呕吐、新生儿或婴幼儿有原因不明的阵发性青紫或窒息者持续咳嗽2周以上，能排除其他原因者。实验室和（或）流行病学证据：白细胞增高，淋巴细胞为主分离到BP恢复期抗体4倍以上增高。美国疾病预防控制中心标准临床表现证据：咳嗽持续2周出现1项或1项以上的下述表现：痉挛性咳嗽咳后回勾咳后呕吐实验室和（或）流行病学证据：百日咳患者接触史分离到BPBP核酸检测阳性重症病例与致死性病例重症百日咳（criti⁃calpertussis）指需要进入儿科重症监护病房（PI⁃CU）治疗的百日咳病例，而恶性百日咳（malignantpertussis）指少见的致死性病例，也称为致死性百日咳感染（fatalbordetellapertussisinfection）。大多数重症百日咳是未接受过免疫接种的婴儿，这些病例的特征：年龄＜6个月，持续心动过速，严重的白细胞增多症和淋巴细胞增多，早期出现呼吸困难或呼吸衰竭，常有神经系统症状。研究发现肺高压，白细胞增高是不良预后的主要风险因素。白细胞增高、肺高压与机械通气之间存在关联，危重病例存在肺高压、快速进展的坏死性肺炎、难于纠正的低氧血症、休克和心力衰竭。3个月以下危重病例中，白细胞计数增高、出生体重低、气管插管以及使用一氧化氮是与死亡相关的预测因素，白细胞过多预示严重临床表现和不良预后。治疗抗生素治疗疑似及有接触史的高风险患者可以不必等待实验室结果就开始治疗。痉咳前给予有效抗生素可以减轻疾病的严重性，但出现痉咳后，抗生素很少改变百日咳的病程和严重性，但使用抗生素的目的是阻断疾病传播。抗生素治疗时需考虑患者年龄和药物副反应，阿奇霉素和克拉霉素有更好的耐受性，是治疗的一线药物，如果不能耐受大环内酯类药物，甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑可以作为替代选择，克林霉素也可作为备选药物。对症治疗困扰患儿的主要问题是频繁咳嗽，对症治疗可以改善患儿的生活质量。治疗药物包括糖皮质激素、支气管扩张剂、镇咳药以及抗组胺药等，目前没有公认的推荐意见，百日咳免疫球蛋白对严重病例可能有效，但不能常规使用。换血疗法危重病例处理换血疗法可移除尽可能多的白细胞，防止肺高压进展和呼吸衰竭。指征包括白细胞极度增高或快速升高，同时出现呼吸、心率增加和水过多的表现等。换血治疗的效果并非尽如人意，要合理选择病例和实施时机。有学者认为，白细胞增高并非危重病例的病因，与G蛋白信号系统改变相关的心肺功能衰竭、肺高压才是真正原因。一氧化氮疗法一氧化氮是选择性肺血管扩张剂，通过肺血管肌层受体产生血管舒张作用，对体循环没有明显影响。西地那非是选择性磷酸二酯酶抑制剂，可使环磷酸鸟苷（C-GMP）在肺部平滑肌细胞聚集，从而造成肺血管舒张，并能增强吸入一氧化氮的作用。然而实验数据并不支持其有益于BP感染引起的肺高压，推测是一氧化氮的炎性效应和气管细胞毒素抵消了其对肺血管的扩张作用。体外膜肺在危重病例中，体外膜式氧合（ECMO）是最后的挽救措施［25］。较之其他病因，百日咳患者使用ECMO往往有较高病死率和较长使用时间。支气管镜治疗支气管镜术下药物灌注，支气管镜术结合N-乙酰半胱氨酸、重组人脱氧核糖核酸酶、链道酶进行灌注等治疗可以选择。免疫新策略2005年全球17个国家的37名专家提出全球百日咳计划（Global Pertussis Initiative）：（1）对青少年和成人进行普种；（2）对新生儿母亲、家庭成员及其密切接种者进行接种；（3）对卫生保健工作者和保育员进行选择性接种；（4）继续对4~6岁学龄前儿童进行加强免疫；（5）加强和/或改进目前婴幼儿的免疫接种策略。药物的预防药物预防可作为疫苗接种以外控制疫情暴发的辅助手段，推荐使用大环内酯类抗生素，用法与治疗相同。药物的预防保护作用是有限的，并需注意其不良反应。药物的预防仅限用于可能获得最大益处的情况：如发病前3周，以及密切接触百日咳病人的易感者，尚未接种3剂百白破疫苗的婴儿和即将分娩的孕妇等。总结百日咳发病的反弹及流行模式的改变使人们对百日咳的防控面临新的挑战。年长儿和成人百日咳发病已成为突出问题，这部分人群往往缺乏典型的百日咳临床特征，临床医务工作者对此认识不足，常常导致漏诊及延误治疗，因此，必须高度重视年长儿和成人百日咳鲍特菌的感染现状及临床特征。谢谢！