II期临床试验的规范和要求-tianjin

11IIII期临床试验规范与要求期临床试验规范与要求北京大学临床药理研究所北京大学临床药理研究所赵彩芸赵彩芸22GCP临床试验（ClinicalTrial）定义指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。临床试验临床试验33批准上市新化合物动物试验人体试验(健康受试者或患者)人体试验(患者)人体试验(患者)Ⅰ期临床临床前研究发现Ⅱ期临床Ⅲ期临床Ⅳ期临床剂量和药代动力学研究剂量和耐受性试验初始剂量的确定早期药效学研究初步安全性和有效性研究量效关系研究临床剂量探索药物相互作用肝肾功能不全患者剂量调整老年&儿童剂量调整疗效和安全性的确定量效关系的确定临床剂量确定药理活性剂量毒性剂量生物利用度调整给药剂量上市后监测(患者)批准临床药品研发进程药品研发进程药品研发进程44IIII期临床试验期临床试验•II期临床试验治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。55Ⅱ期临床研究的两个阶段——剂量探索(IIA）与疗效确定(IIB)•第一阶段的研究应采用剂量递增设计，以初步评价药物剂量—效应关系，也就是剂量探索的研究；•第二阶段研究采用公认的平行剂量—效应设计，从而确定药物对可疑适应证的剂量—效应关系。典型Ⅱ期临床研究的对象是选择标准的、范围相对较窄的患者群，代表相对同质人群。66确定临床疗效确定适应证安全性评估、提供防治措施利益/风险安全/有效IIII期临床试验的目的期临床试验的目的与对照组比较有多大治疗价值确定最佳的治疗方案(用法用量)77临床试验流程临床试验流程申办者药物临床试验机构办公室相关科室主要研究者及团队制订试验方案、知情同意书等文件研究者统计人员申办者伦理委员会批准临床试验协议临床试验启动及准备试验数据管理临床试验总结报告药物临床试验机构办公室SFDA申办者档案室监查员伦理委员会临床试验过程实施管理88临床试验的设施与临床试验的设施与基本条件的要求基本条件的要求99试验专业场所的要求试验专业场所的要求¾具有满足承担本专业组临床试验要求的床位数；¾具有满足临床试验的要求的月门诊、住院人数；¾有满足临床试验要求的病种；¾有必要的抢救设备（心电监护仪、呼吸机、负压装置或吸引器、除颤仪、抢救车等）。1010抢救条件与设施要求抢救条件与设施要求★抢救设备的状态是否良好，定期校验记录、使用记录是否齐全；★急救药品的配备，抢救预案的准备；★设有抢救重症监护病房（如CCU、ICU）等；★医护人员能熟练操作各种抢救设备；★应急抢救通道的建立与畅通。1111与临床试验相匹配的设施要求与临床试验相匹配的设施要求•试验药物及试验用品专用储藏设施与储藏条件：药品柜或储药冰箱(带锁)、生物标本储藏柜(带锁)等温度、湿度记录；•专业必备的特殊医疗仪器；•保护受试者隐私的接待场所；•试验资料单独保存柜/室。1212临床试验的人员要求临床试验的人员要求1313专业组负责人专业组负责人((主要研究者主要研究者))的要求的要求•从事本专业的学历、背景与职称；•相应专业技术职务任职和行医资格；•熟悉GCP、药物临床试验相关法规、试验技术及相关SOP;•药物临床试验经历和GCP培训；•组织实施药物临床试验的经历和专业能力；试验方案中要求的专业知识和能力，保证掌控全局，在方案规定的期限内负责和完成临床试验。1414临床试验临床试验专业组研究人员专业组研究人员的要求的要求•专业、职称与资格；•经过临床试验技术和GCP培训；•基本掌握GCP主要内容和相关法律法规及临床试验技术；•具备临床抢救经验和紧急处理突发医疗事件的能力；研究人员组成合理，分工明确，了解试验项目相关背景、有关规定和各自职责。1515研究协调员的职责研究协调员的职责•研究全过程9研究前9研究中9研究后¾协助主要研究者进行临床试验¾研究者、申办者及监查员之间的主要联系人1616进行进行IIII期临床试验的前提期临床试验的前提1717进行进行IIII期临床试验合法性期临床试验合法性1．必须有国家食品药品监督管理局（SFDA）的批件。2．临床试验药物，应当符合《药品生产质量管理规范》要求，具有质量检验合格证书。3．项目实施临床试验的伦理委员会批件。4．所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。5．制定II期临床试验方案（protocol）与临床试验标准操作规程（SOP）。1818进行临床试验需遵循的基本原则和指导原则进行临床试验需遵循的基本原则和指导原则¾《赫尔辛基宣言》¾《药品注册管理办法》¾《药物临床试验质量管理规范》（GCP)¾WHO－GCP指导原则¾ICH－GCP指导原则¾SFDA药物临床研究指导原则1919伦理原则与知情同意伦理原则与知情同意2020IIII期临床试验前应考虑的伦理原则期临床试验前应考虑的伦理原则1．应遵循：赫尔辛基宣言伦理原则、GCP指导原则、SFDA注册管理办法。2．在制订试验方案前应充分评估这项试验的利益与风险。3．确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私。4．试验开始前报送伦理委员会审议批准，获得批准件。2121IIII期临床试验前应考虑的伦理原则期临床试验前应考虑的伦理原则5.试验前应获得受试者自愿签署的知情同意书。6.参加试验的医生时刻负有医疗责任。7.参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好培训。8.建立并执行质量保证体系。2222知情同意书的主要内容知情同意书的主要内容1.受试者的自愿参与权；2.受试者的知情权；3.受试者的隐私权；4.受试者的安全权；5.受试者的及时救治权；6.受试者的补偿权。2323知情同意知情同意¾知情同意书的内容及表述符合GCP要求；¾知情同意书及其修改获得伦理委员会批准；¾知情同意书有受试者或其法定代理人和研究者签名和日期；¾知情同意书修改后及时告知受试者，并取得受试者同意；2424知情同意知情同意¾无行为能力和儿童受试者以及在紧急情况下获得知情同意书符合GCP规定；¾受试者或法定代理人在入选研究之前签署知情同意书(由伦理委员会批准的当时最新版本)；¾获得知情同意书的过程符合GCP要求。2525试验方案试验方案2626试验方案试验方案试验方案（Protocol）叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。2727试验方案试验方案¾临床试验方案的内容符合GCP要求；¾临床试验开始前应制定试验方案，该方案应由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施；¾试验方案内容主要包括23项；¾临床试验方案的修改应按SOP的要求进行；试验开始后任何修改需经过伦理委员会审批并备案。2828临床试验设计的临床试验设计的““四性四性””原则原则¾代表性(Representativeness)：指受试对象的确定应符合统计学中样本抽样总体规律这一原则。¾重复性(Replication)：试验结果准确可靠，经得起重复验证。¾随机性(Randomization)：要求试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。¾合理性(Rationality)：指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。2929ⅡⅡ期临床试验设计中技术方面考虑内容期临床试验设计中技术方面考虑内容1．对照试验(controlledclinicaltrial)2．随机化(randomization)3．盲法试验(blindtrialtechnique)4．安慰剂(placebo)5．病例入选标准(inclusioncriteria)6．病例排除标准(exclusioncriteria)7．剂量与给药方法(dosageandadministration)8．疗效评价(assessmentofresponses)3030ⅡⅡ期临床试验设计中科学方面考虑要求期临床试验设计中科学方面考虑要求((续续))9．安全性评价(safetyevaluation)10．知情同意书(informedconsentform)11．患者依从性(patientcompliance)12．病例数估计(assessmentoftrialsize)13．病例报告表(casereportingforms,CRFs)14．数据处理(datamanagement)15．统计分析(statisticalanalysis)16．终止试验(terminationoftrial)17．试验总结报告(finalreport)3131临床研究病例数的估计临床研究病例数的估计¾根据统计学要求估计病例数¾按照专业要求估计病例数¾按照药品注册管理办法规定的要求¾从安全性角度考虑样本量3232临床研究病例数的估计临床研究病例数的估计2005年5月1日起实施的《药品注册管理办法》规定最低病例数要求：¾I期临床试验：20至30例。¾II期临床试验：100例。需进行盲法随机对照试验100对(即试验药与对照药各100例)。¾III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例(100对)，另200例试验药进行开放试验。¾IV期临床试验：2000例，开放试验。3333对照药的选择对照药的选择阳性对照药阳性对照药（标准对照药，（标准对照药，standardcontrolleddrugstandardcontrolleddrug））临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。•选同一家族中公认较好的品种•选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。3434对照药的选择对照药的选择阴性对照药（安慰剂）阴性对照药（安慰剂）•某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。•试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。3535随机化随机化（（Randomization)Randomization)¾随机化是指将病例分配进入试验组或对照组不受主观意志和客观条件的影响，完全按照随机编排的序号入组。¾其目的为排除分配误差，每一个受试者具有同等机会被分配到某一个试验组。常用的随机方法有：¾随机表法¾区组随机化--采用区组随机表¾计算机程序自动给予3636盲法试验（盲法试验（BlindTrialTechniqueBlindTrialTechnique））设盲（Blinding/Masking）临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。¾单盲法试验SingleBlindTechnique¾双盲法试验DoubleBlindTechnique¾双盲、双模拟法试验Double-blind，Double-dummyTechnique3737双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药试验药1B药对照药2A药安慰剂3B药安慰剂4服A药组：(A试验药，B安慰剂1＋4)服B药组：(B试验药，A安慰剂2＋3)3838临床试验的实施临床试验的实施3939临床试验启动会临床试验启动会入选/排除标准研究步骤（筛选、基线、计划访视等）知情同意AEs/SAEs报告研究者团队责任分工表原始数据记录数据收集和填写CRF研究药物重要信息，药物的管理实验室工作流程样品运送流程监查频率联系详情（快递、申办者、监查员等）申办者研究者记录4040研究人员严格遵循现行的临床试验方案研究人员严格遵循现行的临床试验方案1.入组病例的诊断、纳入与排除与试验方案要求一致；2.所进行的实验室等辅助检查项目与试验方案要求一致；3.入组病例所给予试验用药物的剂量、间隔和给药途径与试验方案要求一致；4.观察随访点与试验方案要求一致；5.其它实施环节与试验方案要求一致。4141临床试验的实施临床试验的实施•参与试验的研究人员执行相应SOP；•所有合并用药均已记录，无违反试验方案要求的合并用药；•疗效评价符合试验方案要求；•对于因避免受试者紧急风险或其它情况而无法遵守研究方案的病