2013执业兽医资格考试药理学第四章-作用于中枢神经系统的药物-11-17

作用于中枢神经系统的药物一、全身麻醉药二、镇静催眠药与抗惊厥药三、安定药四、镇痛药五、中枢兴奋药二、镇静催眠药与抗惊厥药镇静催眠药（Sedative-hypnotics）是一类对中枢神经系统产生轻度抑制作用，小剂量引起安静或思睡，表现出镇静作用；较大剂量引起类似于生理性睡眠的催眠作用。某些镇静催眠药还具有抗惊厥和麻醉作用。过量可致急性中毒，严重者可引起死亡。临床上应用的镇静药有吩噻嗪类、苯二氮卓类、醛类、溴化物等。抗惊厥药是指能对抗或缓解中枢神经过度兴奋症状，消除或缓解全身骨骼肌不自主强烈收缩的一类药物。临床常用的抗惊厥药有硫酸镁注射液、巴比妥类药物、水合氯醛、地西泮等。1、镇静催眠药溴化物（Bromides)【理化性质】溴化物属卤素化合物，包括溴化钠、溴化铵、溴化钾等，并用称三溴合剂。为无色结晶或结晶性粉末，味苦咸，易溶于水，有刺激性。【体内过程】经口给予溴化物可被机体尤其是小肠很好吸收，经直肠给药溴化物也可被犬很好吸收（生物利用度可达60％）；吸收后溴化物被分配到细胞外液中，与氯化物的分配体积相似；溴化物很容易进入脑脊髓液，但不与血浆蛋白结合，溴化物还可进入到母犬奶液中；溴化物主要通过肾脏排泄。半衰期犬为25天，猫为10天。【药理作用】溴化物在体内释放出溴离子，作用于中枢神经系统神经元，与氯离子竞争细胞膜上的离子通道导致细胞膜的超级化，从而提高兴奋阈值，呈现镇静作用。当大脑皮层兴奋过程占优势时，这种作用更为明显。大剂量可引起睡眠。两种以上溴化物合用有作用相加的效果。【不良反应】对局部组织和胃肠黏膜有刺激性，静注不可漏出血管外；内服浓度不要太高，应稀释成1～3%的水溶液；排泄缓慢，长期应用可引起蓄积中毒，连续用药不宜超过一周。中毒可内服或静注氯化钠。镇静剂或抗惊厥药与本药同服可引起胰腺炎。【临床应用】用于治疗中枢神经过度兴奋、不安等病症。为犬癫痫病的主要治疗药物，猫癫痫病需使用药物二次或三次。赛拉嗪（Xylazine)【理化性质】又称二甲苯胺噻嗪或隆朋（Rompun)，常用其盐酸盐，白色结晶，易溶于水。【体内过程】肌肉或皮下注射可快速吸收，生物利用不完全且不同动物差异很大；马静脉给药后1-2分钟即出现反应，反应持续时间呈剂量依赖性，单剂量给药血浆半衰期约50分钟；犬和猫肌肉或皮下注射给药后10-15分钟出现反应，静脉注射给药后3-5分钟出现反应，犬血浆半衰期平均为30分钟。泌乳牛给药5小时后乳汁中未检测到赛拉嗪。【药理作用】为α2-肾上腺素能激动剂，既具镇静作用，又具镇痛药和肌肉松弛作用，但不具麻醉作用。其镇静及镇痛作用为中枢神经系统的抑制作用结果。由于中枢神经元之间的冲动传递被抑制，因而产生肌肉松弛作用。在马的内脏镇痛效果高于度冷丁等。猫给药后常出现呕吐症状，为中枢介导引起的催吐作用；赛拉嗪可抑制温度调节机能，机体体温过低或过高可能受环境温度影响。【不良反应】可抑制心肌传导，有些动物出现心动过缓、心律失常等症状，可加强肾上腺素所致犬的心律失常作用；影响呼吸功能，注射过快或高剂量可引起呼吸抑制，造成肺活量及呼吸频率降低；可引起血糖继发性升高和血浆胰岛素水平下降；可促进子宫收缩，妊娠后期用药可引起流产；马用药后尽管可表现全身性镇静状态，但听觉刺激可使其惊厥而踢伤人畜，应避免。【临床应用】动物对本药的反应种属差异大，以牛最敏感，野生动物鹿也敏感。小剂量可用于动物保定、运输、换药及外科小手术中的镇静止痛剂；大剂量可结合局麻药用于家畜及野生动物的外科大手术；与水合氯醛、硫喷妥钠等麻醉药合用强化麻醉；猫可用于中毒后的催吐。赛拉唑（Xylazole)【理化性质】又称静松灵，为我国合成的二甲苯胺噻唑药物，系赛拉嗪中的噻嗪环换成噻唑环的衍生物。可与依地酸形成可溶性盐，取名保定宁。赛拉唑为无色结晶，味微苦，易溶于水，可与稀盐酸制成溶于水的二甲苯胺噻唑盐酸盐注射液。【体内过程】静注后1分钟、肌注后10-15分钟呈现良好的镇痛和镇静，但种属差异较大。马肌注（1.2mg/kg)后峰时1.49小时，绵羊肌注(2.5mg/kg)半衰期4.09小时，峰时0.22小时，犬肌注（5mg/kg）后10分钟产生麻醉、镇痛、肌松作用。无蓄积性。【药理作用】作用基本同赛拉嗪，具镇静、镇痛和中枢性肌肉松弛作用。在临床剂量作用下动物首先表现镇静，肌肉松弛，痛觉消失，麻醉状态可持续0.5-1小时，然后痛觉首先恢复，肌松现象消失，镇痛状态可持续较长时间。本药对牛、马、犬作用效果好，猫、兔及野生动物不敏感。【不良反应】马属动物用量过大可能抑制心肌传导和呼吸，致心搏徐缓，甚至呼吸暂停，可在用药前注射阿托品预防，中毒可用肾上腺素和尼可刹米抢救；产前三个月的马、牛禁用，有导致流产的可能；有严重心肺疾患的动物慎用。【临床应用】主要用于配合局麻药或全麻药进行各种外科手术，以达肌肉松弛；也可用于野生动物的捕捉、促定、兽医诊疗等。苯妥英钠（PhenytoinSodium)【理化性质】又名大仑丁，为苯妥英的钠盐，白色粉末，无臭味苦，微有引湿性，易溶于水；在水溶液中部分缓慢水解为苯妥因（碱），溶液变浑浊。【体内过程】内服吸收不完全，犬口服生物利用率仅40%，体内分布广泛，犬体内约78%与血浆蛋白结合；苯妥因可分泌到奶中，也易于穿过胎盘；在肝内代谢，多数药物与葡萄糖醛酸结合由肾脏排泄。苯妥因可诱导肝微粒体酶，可以提高自身和其他药物的代谢率；不同动物血液半衰期差异明显，犬为2-8小时，马为8小时，猫为42-108小时；由于其对肝微粒体酶有诱导作用，在用药7-9天后，其代谢半衰期减少。2、抗惊厥药【药理作用】对大脑皮层运动区有高度的选择性抑制作用，能防止癫痫大发作，但作用缓慢。其抗惊厥作用是通过促进钠离子流出神经细胞，从而阻滞癫痫病灶异常放电在大脑皮质中的扩散。已证明，环境改变或过量刺激会改变钠离子的浓度梯度，从而降低癫痫病灶异常放电扩散的阈值。苯妥因钠可保持阈值和降低癫痫的延续，阻止进入癫痫发作。苯妥因钠的药理作用基础是对细胞膜的稳定作用。其可选择性阻断电压依赖性的Na+通道，以及L型和N型Ca2+通道。另外还可抑制钙调节素激酶的活性，影响突触传递功能。【不良反应】有肝毒性，与苯巴比妥合用更强；有心脏疾患动物禁用；对乙内酰脲类药物过敏者禁用；高浓度对犬、猫可引起厌食和呕吐、共济失调、抑郁等。【临床应用】目前用作抗惊厥剂较少，但用苯巴比妥没效果或有严重副反应的动物如犬可以苯妥因钠作替代品。在治疗马心室节律疾病或治疗犬或马由地高辛介导的心律不齐有潜在的价值。苯巴比妥(Phenobarbital)苯巴比妥在通常剂量下能完全消除大脑皮层运动区的电兴奋性，提高惊厥发作阈值。对于脑炎疾病中的中枢兴奋症状和中枢兴奋药中毒有对抗作用，消除痉挛症状。用量过大可引起中枢抑制，用安钠咖、尼可刹咪解救。硫酸镁注射液（MagnesiumSulfateInjection)【理化性质】细小、针尖状无色晶体，具凉、咸、苦味，易溶于水，略溶于乙醇。硫酸镁注射液的pH为5.5-7。【体内过程】静脉给药可立即见效，肌肉注射给药可能需要约1小时才能发挥药效；大约30-35%的镁与蛋白结合，其余的以自由离子的形式存在；通过肾以相应于血浆浓度比例和肾小球滤过率排泄。【药理作用】主要是镁离子发挥作用。镁离子对神经冲动传导及神经肌肉应激性的维持起着重要作用。当镁离子浓度升高时，引起中枢神经系统抑制，产生镇静及抗惊厥作用；同时镁离子可引起神经肌肉传导阻断，使骨骼肌松驰，其主要原因是引起运动神经末梢乙酰胆碱释放量减少，其次是乙酰胆碱在终板处去极化减弱及肌纤维的兴奋性下降。【不良反应】剂量过大或过快可引起呼吸抑制；麻醉呼吸中枢的浓度接近麻醉浓度，不宜单独用做麻醉药；中毒时静注5%的氯化钙解救。【临床应用】肌肉注射或静脉注射可用于解除破伤风、士的宁中毒所致的惊厥性疾病以及胆道平滑肌解痉。三、安定药安定药又称精神安定药，是指能消除异常兴奋、狂躁不安等，达到安稳的精神状态的一类药物。通常的镇静催眠药仅使正常的精神活动和行为能力下降而呈现抑制作用，而安定药能选择性地抑制不安和紧张等异常兴奋，使动物进入安静、嗜睡状态。兽医临床常用安定药有吩噻嗪类的氯丙嗪、乙酰丙嗪，苯二氮卓的地西泮、咪达唑仑以及水合氯醛等。氯丙嗪（Chlorpromazine)【理化性质】盐酸盐为白色或白色微红色晶体粉末，易溶于水。水溶液呈酸性。与碳酸氢钠、巴比妥类钠盐等配伍可产生沉淀，遇氧化剂能变色失活。【体内过程】口服或注射易吸收，吸收后主要分布于脑、肺、肝和肾上腺皮质，可通过胎盘进入胎儿；在体内代谢复杂，部分形成氯丙嗪亚砜，部分与葡萄糖醛酸结合，部分以原形随尿液排出；存在肝肠循环，因而排泄需较长时间。【药理作用】氯丙嗪具有广泛的药理作用。1）对CNS的皮层下中枢各部位具有强烈的抑制作用，对丘脑下部与脑干网状结构也具有很强的抑制作用。使动物呈现安静、嗜睡状态；抑制体温调节中枢降低基础代谢造成体温下降；抑制血运动中枢使血管扩张；抑制延脑催吐化学感受器和呕吐中枢，具较强止吐作用。2）对抗植物神经递质作用。如阻断α肾上腺素能受体的兴奋性，增强β肾上腺素受体的作用，使血管扩张、血压下降；抑制胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱表现轻度抗胆碱作用，缓解肠痉挛和支气管痉挛，减少支气管粘液和唾液分泌。3）作用于丘脑下部，导致垂体内分泌机能减退，进而影响肾上腺皮质及性腺机能，影响动物生长发育。4）可阻断外周α受体，直接扩张血管，解除小动脉与小静脉痉挛，改善微循环而发挥抗休克作用。【不良反应】用量过大易引起低血压，解救需用去甲肾上腺酸等兴奋α受体的拟肾上腺酸药，禁用肾上腺素药；动物存在个体差异，应用后可出现兴奋与惊厥，发生后可用中枢抑制药控制症状。【临床应用】可用于大小动物的镇静；与乙醚、巴比妥类全麻药合用加强麻醉深度和延长麻醉时间，与麻醉镇痛药合用增强镇痛效应（如冬眠合剂）；用于平滑肌解痉作用的辅助药，或用于抗休克、中暑、降温及高温输防暑的辅助药。乙酰丙嗪（Acepromazine)【理化性质】常用马来酸盐，为黄色、无臭结晶粉末，味苦，易溶于水和醇。【体内过程】马属动物有很高的表观分布容积，多与血浆蛋白结合；静注后15分钟起效，30－60分钟达作用高峰，马消除半衰期为3小时；主要在肝脏代谢，大部分产生由尿中消除。【药理作用】作用类似于氯丙嗪，具有镇静、解痉、降体温、降血压及镇吐等作用。其中镇静作用强于氯丙嗪，故增强催眠药与麻醉药的作用强于氯丙嗪。【不良反应】本药毒性比氯丙嗪少，主要不良反应可能有心动迟缓或窦房传导阻滞，与阿托品配合使用可防止其发生。另外，肝功能低下应小心或低剂量使用乙酰丙嗪；血容量不足或不稳的病患禁用；破伤风和马钱子碱中毒病患应禁用；静脉内注射应缓慢，否则产生严重的CNS兴奋或甚至死亡；由于降体温作用，幼畜和残疾动物应慎用。【临床应用】主要用于麻醉强化剂，可与埃托非合用作为动物化学保定剂，与哌替啶合用治疗痉挛疝，呈现良好安定镇痛效果。地西泮（Diazepam)【理化性质】又名安定，苯甲二氮唑。为白色或淡黄色结晶性粉末，无臭味极苦，不溶于水。【体内过程】内服吸收迅速，肌注吸收缓慢且不规则。静注后与血浆蛋白结合率高，未结合部分可迅速通过血离屏障进入脑组织，但又快速转移至其他组织分布，可蓄积于脂肪和肌组织中。在肝内转化生成具药理活性的去甲西泮、奥沙西泮和替马西泮等。肝代谢产物可与葡萄糖醛酸结合而失活经肾排除，可通过胎盘，也可排入乳汁中。【药理作用】1）地西泮具良好抗焦虑作用，能明显缓解机体紧张、忧虑、焦躁、不安等症状。其通过与边缘系统中海马与杏仁核部位的BDZ受体结合，抑制神经元的放电与传递而产生作用的，还与增强GABA能神经效应有关。2）地西泮能阻断刺激中脑网状结构引起的觉醒脑电波的发放，抑制边缘系统诱发电位的后发放，阻滞对网状结构的激活，产生良好的镇静、催眠作用。3）小剂量地西泮能抑制刺激延髓网状结构神经元的放电，减弱网状结构对脊髓γ运动神经元的易化作用，较大剂量时，可促进脊髓中的突触前抑制，抑制多突触反射，使肌肉松弛。主要是通过增强中枢γ-氨基丁酸（GABA）的抑