从颌下腺移植谈创新性思维

基金项目’国家自然科学基金重点项目$C9@C989B%)首都医学发展科研基金$B99FbB99:%和.十一五/国家科技支撑计划重点项目$B99@\X8E\88%Y,&&#-$(4_-.$Q+-)’+1Q+-,#+1K,’(+-)’]!.)’+$C9@C989B%\$)2)’*\,#$+,][$+1-.$B99FbB99:%+’(Y,&&#-$(4_-.$O$*+/$6-%]Y6)$’6$;$%$+#6.]#-.$88-.K)L$/Z$+#$B99@\X8E\88%!!##$%&’()’*+,-.#!%$/0+)1*__,3B?C5’$-!述评!从颌下腺移植谈创新性思维俞光岩!$北京大学口腔医学院(口腔医院北京78999E8%!关键词干眼病&颌下腺&移植&唾液分泌!中图分类号;@EB77!文献标识码77!文章编号8?@8/8?@A$B99:%9C/9B?E/9C!#’895C:?:D25)%%’58?@8/8?@A5B99:59C599?77角结膜干燥症!又称干眼症!是眼科常见病$患者常有眼部干燥%异物感%畏光%视力下降等症状!进一步发展可致角膜表面磨损%角膜溃疡%浑浊以至视力丧失$传统的治疗方法以保守治疗为主!包括人工泪液%泪点封闭及睑粘连等减少泪液挥发的措施!对于轻症者有一定疗效!但对重症者基本无效$8:E?年!西班牙学者O,#,4$/M$1/!+%-)11’8(报告用自体颌下腺移植治疗重症角结膜干燥症获得成功$此后!O+6/V$(’B(%Y)$*’C(%贾广学’(等相继报道这一技术的临床应用效果$8:::年开始!我们课题组与北京同仁医院眼科合作!在系列动物实验的基础上!对8C?例患者的8?侧患眼进行手术治疗!这是国际上病例数最多的一组临床研究!获得了良好效果$手术的过程是将自身颌下腺连同动静脉和导管一起游离!转移到颞部!相应血管进行吻合!导管转移到眼眶!用移植颌下腺分泌的唾液代替泪液$经治疗的8?侧患眼中!8B:侧EEe#获得成功!8@侧分别因静脉解剖变异侧#%静脉栓塞@侧#%动脉栓塞B侧#以及导管阻塞侧#而失败$手术成功的患者怕风畏光等症状减轻%眼干症状有效缓解或消失!患者可停用或很少用人工泪液’F($眼科检查角膜荧光染色减少%泪膜破裂时间延长%裂隙灯显微镜观察角膜新生血管减少%角膜混浊程度减轻!部分患者视力有不同程度提高’?($8F侧角膜发生不可逆改变的患眼!术后进行板层角膜移植!F侧经C年以上观察!植片透明!患眼重见光明$F9例手术成功患者的主观满意度调查!满意率为:9e’@($实践证明!自体颌下腺移植是治疗重症角结膜干燥症的有效方法$但是!移植颌下腺失去交感和副交感神经支配!其分泌机制发生改变!临床上出现一系列问题!直接影响手术成功率和患者的生活质量$我们通过创新性思维的实践!较好地解决了这些问题$主要问题一是术后移植腺体出现为期C个月的)休眠期*!在此期间!唾液分泌明显减少!容易导致导管阻塞’F($解决问题的思路是促进)休眠期*腺体分泌!预防导管阻塞$我们在临床上发现!移植腺体在血管吻合通畅后C90)’就能分泌唾液!说明分泌与体液中的某些物质有关$移植腺体在天热和运动时分泌量多!提示可能与交感神经兴奋有关$这一现象启发我们思考,心血管功能与受交感神经支配的肾上腺素受体相关!人体颌下腺中是否有肾上腺素受体的表达0激活肾上腺素受体能否调控移植颌下腺的分泌0为此!我们利用口腔癌患者行功能性颈清扫时获得的人体正常颌下腺!检测到颌下腺中有#8%#8\肾上腺素受体;#0;Q和蛋白的表达$在分离培养的颌下腺细胞中加入#8/;的激动剂苯肾上腺素!细胞内钙升高+用#8/;的特异性抑制剂F/0$-._1,#+&)()1!细胞内钙增加被部分阻断$结果提示!人体正常颌下腺中有#8%#8\/;的表达!可能对唾液的合成和分泌起调节作用’E($本工作在56+,78+2上发表!编辑部评价为,)这是关于人体颌下腺肾上腺素受体表达%分布和功能的首篇报道*$在此基础上!我们制作了家兔颌下腺移植的动物模型!研究家兔移植颌下腺#/;的表达及其对腺体(E?B(北京大学学报$医学版%STU;QVTKJWPXQNUQXHW;YXIZ$[WVI[Y!XWQ!WY%7H1587Q5C7S,’5B99:功能的影响$已知全身应用苯肾上腺素或异丙基肾上腺素可能对心血管系统产生影响$为了克服这一问题!我们采用经移植颌下腺导管给药的途径!结果显示!对心血管系统不产生明显影响的情况下!苯肾上腺素可以明显促进颌下腺分泌!减轻腺泡细胞萎缩!#8/;0;Q表达升高!细胞外信号调节激酶W;P#%蛋白激酶!JP!#磷酸化增加!细胞膜水通道蛋白增加$这些结果提示!)休眠期*#8/;发生改变并参与腺体分泌的调控!以受体为靶点调节移植颌下腺的分泌是可行的’:($进而!我们研究$/;激动剂异丙肾上腺素对移植家兔颌下腺分泌的影响!结果显示!家兔移植颌下腺$/;表达降低!异丙肾上腺素上调$/;的表达!并增加#/淀粉酶的表达’89($以上结果提示!失神经移植颌下腺缺乏足够儿茶酚胺刺激是引起腺体分泌量减少的重要原因!#/及$/;亚型的变化也参与腺体功能和结构的改变!从而丰富了颌下腺分泌机制的理论$我们对调控颌下腺分泌的新机制进行了探索$在临床实践中我们观察到!患者进食辣味食物后移植腺体分泌增加$联想到日常生活中见到的食用辣椒增加唾液分泌的现象!启发我们思考,是否可用辣椒素来促进移植颌下腺的分泌0从与相关专家的交流和文献中了解到!辣椒的主要成分是辣椒素!辣椒素是通过辣椒素受体H;8#来发挥作用的$已知人体的神经组织%皮肤和膀胱上皮有H;8表达$我们思考,既然辣椒素可以促进涎腺分泌!颌下腺中是否也有H;8分布0为此!我们进行了家兔正常颌下腺H;8的检测!结果发现!家兔颌下腺存在H;80;Q和蛋白的表达!H;8主要分布在导管和腺泡细胞的胞膜和胞浆$功能研究的结果显示!在分离培养的乳兔颌下腺细胞中加入辣椒素!激动H;8!可引起细胞内钙升高!并促进离体灌流的颌下腺分泌!我们首次提出了调控颌下腺分泌的辣椒素受体途径’88($我们将基础研究的结果应用于临床!利用临床上用于关节炎止痛的辣椒素霜剂!将其涂布于颞部移植颌下腺表面的皮肤$结果显示!用药后890)’!)休眠期*移植腺体分泌明显增加!作用持续B90)’以上’8B($这一方法简便易行!无副作用!目前已成为自体颌下腺移植术后)休眠期*调控腺体分泌的常规措施!对于促进移植腺体分泌!预防导管阻塞发挥了重要作用$主要问题二是正常颌下腺分泌量的8DC即可维持眼表湿润!整体颌下腺移植有可能因分泌过多而致泪溢!天热和运动时尤为明显$常规的处理方法是切除部分移植成活的颌下腺!以减少移植腺体的体积和分泌量!但患者需承受再次或多次手术的痛苦’F($这一问题引发我们思考,能否将移植腺体的减量切除改变为减量颌下腺移植0已知肝胆外科进行肝移植手术时有一种术式为部分肝移植!那么!颌下腺移植是否也可以借鉴肝胆外科的经验!进行部分颌下腺移植0令人担心的问题是进行部分颌下腺移植时!腺体的血管和导管系统是否会被破坏0为此!我们进行了人体正常颌下腺血管及导管系统的显微解剖研究!以及部分颌下腺移植的动物实验和临床研究$我们利用功能性颈清扫手术标本中的正常完整颌下腺!进行染料灌注$结果显示!颌下腺动静脉和导管系统以腺叶为单位!呈树枝状分布!每个腺叶有较为完整的血管和导管系统!这一结果从解剖学角度!提示以腺叶为单位行部分颌下腺移植是可行的$进而!我们进行了家兔的动物实验研究$结果显示!部分颌下腺移植技术上可行!并可有效减少术后腺体的分泌量$在此基础上!对8@例颌下腺体积较大%功能良好%预计整体移植术后将出现明显泪溢的患者!采取部分颌下腺移植$经过临床随访观察!我们在国际上首次创用的部分颌下腺移植腺体全部成活!分泌量明显低于整体颌下腺移植!从而避免进行减量切除手术或减少了手术次数!达到预期的目的$主要问题三是手术难点的解决$临床实践中!我们遇到B个手术难点,8#少数患者颞部静脉过细!移植腺体的静脉与颞部静脉很不匹配!很难进行血管吻合$B#少数移植颌下腺出现导管阻塞!导管变粗!导管壁变薄!需作导管重建$我们借鉴心外科利用大隐静脉进行冠状动脉搭桥的经验!切取前臂的头静脉!进行移植颌下腺静脉与上颈部颈外静脉之间搭桥的方式!较好地解决了颞浅静脉过细难以进行血管吻合的难点$采取头静脉置换!进行移植腺体导管再造术!解决了部分移植颌下腺导管阻塞的再通难题$通过颌下腺移植治疗重症角结膜干燥症这一项目的研究实践!我们的体会是,8#临床疑难问题是临(:?B(俞光岩7从颌下腺移植谈创新性思维床医学创新性研究的源泉!按照)转化医学*的理念!针对临床难题!进行相应的基础研究!将基础研究的结果应用于临床!在提高临床诊断和治疗水平的同时!又丰富了基础理论$B#强烈的创新意识%勇于探索是创新的动力!需要专业工作者开动脑筋!勤于思考!富于联想$C#广泛的知识面是创新性思维的基础$#他山之石!可以攻玉!广泛借鉴他人的经验!是创新的重要手段之一$$志谢’感谢北京大学口腔医学院)基础医学院)北京同仁医院参与本课题研究的全体同道的辛勤工作%参考文献*8+O,#,4$/M$1/!+%-)11S5I#+’%&1+’-+-)’]%+1)L+#_*1+’(--.$1+6#)0+14+%)’*S+5Y6+’(S;.$,0+-18:E??8$Y,&&1%’B?bB?@5*B+O+6V$(O;44)’%YJ5Y,40+’()4,1+#*1+’(-#+’%]$#)’-.$6##$6-)’](#_$_$*S+5,%-QgST&.-.+1018::BB9$B%’::b89C5*C+Y)$*JN$$#1)’*NP%0$.1[$-+15O)6#L+%6,1+#%,40+’()4,1+#*1+’(-#+’%]$#]#%$L$#$6+%$%]R$#-+6’2,’6-)L)-)%%)66+*S+5SJ1+%-;$/6’%Y,#*B99989?$C%’FFbF?95*+贾光学王玉新卢7利等5自体颌下腺移植再造泪腺治疗重症眼干病*S+5中华眼科杂志8::EC$F%’CEEbC:95*F+Z,N,+’*_+’g.,g.$’*.’*O+!.)$-+15O)6#L+%6,1+#+,-1*,%%,40+’()4,1+#*1+’(-#+’%]$#)’%$L$#$6+%$%]R$#+-6’2,’6-)L)-)%%)66+*S+5X’-ST#+1O+c)11]+6Y,#*B99CC$C%’BCFbBC:5*?+吴7臖邹留河潘志强等5重症角膜结膜干燥症自体颌下腺移植术后眼表长期追踪*S+5眼科研究B99EB?$F%’C?BbC?F5*@+吴7臖邹留河吕7岚等5重症角结膜干燥症自体颌下腺移植术后角膜移植临床观察*S+5眼科B99E8@$C%’8?9b8?B5*E+[,+’*g.+’‘,V)1)’*g.+’*Z,_)$-+15K,’6-)’+1#8/+(#$’6$&-#%,4-_&$%)’.,0+’%,40+’()4,1+#*1+’(%*S+5SM$’-;$%B99?EF$C%’BF8bBF?5*:+A)+’*\)’g.+’*Z+’V)Z,0)’*$-+15W]]$6-]&.$’_1$&.#)’$’-#+’%&1+’-$(%,40+’()4,1+#*1+’(*S+5SM$’-;$%B99?EF$8B%’889?b88885*89+V)Z,0)’*g.+’*Z+’A)+’*\)’$-+15Wc&#$%%)’+’(],’6-)’+1+’+1_%)%]4$-+/+(#$’6$&-#%,4-_&$%)’#+44)-%,40+’()4,1+#*1+’(*S+5V)]$Y6)B99?@:$BB%’B9:8bB9:E5*88+g.+’*Z+’A)+’*\)’V)Z,0)’*$-+15Wc&#$%%)’+’(6.+#+6-$#)%-)6%]L+’)11)(#$6$&-#8)’-.$#+44)-%,40+’()4,1+#*1