国内手术防粘连产品的基础研究和临床研究

医学信息2014年2月第27卷第2期(上)MedicalInformation.Feb.2014.Vol.27.No.1临床医学收稿日期：2013-11-10但均比对照组腹腔粘连率低。另一项研究比较了化学改性壳聚糖膜及透明质酸钠对缺血性腹膜粘连预防作用[4]，研究证明化学改性壳聚糖膜具有明显的抗腹膜粘连的作用，且比透明质酸钠具有优势。1.2肌腱粘连聚乳酸类、透明质酸钠类和几丁糖类产品均可预防肌腱手术后的粘连，透明质酸钠还可改善关节活动度，实验研究结果表明三类产品均有预防肌腱粘连的效果（见表2）。1.3脊柱手术实验研究结果表明聚乳酸类、透明质酸钠类和几丁糖类产品对于预防椎板切除术后硬膜外瘢痕粘连均能有效减少瘢痕形成和粘连（见表3）。一项研究应用动物模型对比几丁糖(上海其胜药物有限公司生产)、聚乳酸防粘连凝胶(石家庄市瑞诺生物医学材料有限公司生产)和透明质酸钠(山东正大福瑞达制药有限公司生产)预防硬膜外瘢痕粘连的效果[13]，术后8w及12w发现聚乳酸防粘连凝胶组的大体评价、组织学观察结果评分优于几丁糖组、透明质酸钠组及生理盐水组(P0.01)，几丁糖组、透明质酸钠组优于生理盐水组(P0.01)，几丁糖组优于透明质酸钠组(P0.01)。术后组织粘连是体内原本分离的相邻组织或器官在手术后通过异常结缔组织粘连在一起，它是临床手术后一种常见的现象，被认为是组织愈合过程中必然发生的病理现象。手术所引起的浆膜损伤、缺血、出血、化学性刺激、炎症和异物残留等是引起术后粘连的重要因素。术后组织粘连发生于外科手术治疗的几乎任何身体部位，其中在腹部和盆腔、肌腱和脊柱等手术后尤为常见。腹部和盆腔外科手术后容易引起组织粘连，腹腔粘连发生于伤口愈合过程中，其形成与腹膜纤维蛋白的沉积和纤维蛋白的降解能力之间的不平衡有关。局部的粘连将会导致严重的临床并发症，包括肠梗阻、不孕症和慢性盆腔疼痛，严重影响了手术效果和患者生活质量，加重了患者的经济和精神负担。肌腱损伤是手外伤常见损伤，根据不同的临床资料统计，肌腱修复的粘连率为25%~30%。屈肌腱鞘管区的粘连高达40%~50%[1]。严重粘连患者还需要行粘连松解术才能恢复手的功能，但不能防止肌腱再次粘连的发生。腰椎手术后硬膜外瘢痕粘连形成是下腰椎手术失败综合征的重要原因之一，严重影响患者的预后和手术效果，手术创伤及髓核内化学物质引起的局部炎症反应及血管通透性改变是手术后硬膜外瘢痕形成的主要原因[2]，其防治已成为脊柱外科的研究热点。1预防粘连的基础研究目前预防粘连的方法有：①改进外科手术技术：尽可能选择创伤小的外科手段，提倡微创手术，尽可能减少对组织的刺激和损伤，减少异物进入体内，避免感染，尽量缩短手术时间，严密止血，缩短术后肠蠕动减弱时间，尽早进行活动；②药物治疗：使用抗感染药物如抗生素和抗炎药物、抗凝血药物、纤维蛋白溶解药物。使用奥曲肽、抗转化生长因子抗体及抗血管通透因子抗体等；③采用隔离物：已有多种可降解的高分子材料制成的薄膜用于预防术后粘连，其中既包括天然高分子材料，如透明质酸、纤维素、壳聚糖及其衍生物等，也包括合成高聚物，如聚乙二醇共聚物、聚乳酸及其共聚物等。近年来，生物隔离材料被用于防治手术后粘连，聚乳酸、透明质酸和壳聚糖被广泛研究和应用于腹部手术、肌腱粘连和脊柱手术。1.1腹部手术聚乳酸、透明质酸和几丁糖均被用于腹部手术后防止粘连的发生或降低粘连的发生和粘连程度，实验研究发现三类产品均有预防腹膜粘连的作用（见表1）。一些研究比较了不同产品防粘连的效果，其中一项有关聚乳酸凝胶和透明质酸钠凝胶预防腹腔粘连的对照研究结果发现[3]，术后2w聚乳酸组腹腔粘连发生率比透明质酸组高，术后12w两组腹腔粘连发生率相似，国内手术防粘连产品的基础研究和临床研究张会会，原芳，孙雨龙(中国科学院深圳先进技术研究院，广东深圳518055)摘要：目的系统地介绍生物隔离材料预防粘连的基础研究以及目前国内市场上防粘连产品的临床研究。方法查阅近年来国内有关防粘连的基础和临床研究文献，对文献进行综述总结。结果组织粘连常发生在外科手术后，它能够引起多种临床并发症，影响器官的正常功能，目前临床使用生物隔离材料防治手术后粘连，其中聚乳酸、透明质酸和壳聚糖是国内最为广泛研究和应用的材料。结论目前手术防粘连产品可以防止手术后粘连的发生，但存在许多局限之处，生物凝胶材料有望成为新型手术防粘连医疗产品。关键词：外科手术；粘连；国内防粘连产品中图分类号：R608文献标志码：ATheBasicandClinicalStudiesofDomesticSurgicalAnti-adhesionProductsZHANGHui-hui,YUANFang,SUNYu-long(ChineseAcademyofSciencesShenzhenInstitutesofAdvancedTechnology,ShenzhenGuangdong518055,China)Abstract：ObjectiveTointroducebasicandclinicalstudiesoftheanti-adhesionproductsincurrentdomesticmarket.MethodsThedomesticliteraturesrelatedtobasicandclinicalstudiesofanti-adhesioninrecentyearswerereviewed.ResultsPostoperativeadhesionoftenoccursaftersurgeriesinclinic.Itcausesavarietyofclinicalcomplicationsandaffectsthenormalfunctionofinjuredorgans.Currentlyanumberofmaterialsareusedinclinictopreventpostoperativeadhesion.Polylacticacid,hyaluronicacidandchitosanarethemostwidelyinvestigatedandusedmaterials.ConclusionsThecurrentproductscanpreventadhesionformationaftersurgeries.Buttherearemanyweaknesses.Hydrogelcouldbecomeanewgenerationofanti-adhesionproduct.Keywords：Surgery;Adhesion;DomesticAnti-adhesionProducts表1防止腹部手术粘连动物实验分类聚乳酸类透明质酸钠类几丁糖（壳聚糖）产品聚乳酸凝胶聚乳酸医用膜1%透明质酸钠壳聚糖凝胶凝胶化改性壳聚糖膜动物模型大白兔腹腔粘连动物实验模型大白兔术后盆腔粘连大鼠腹膜粘连模型大鼠创伤及缺血所致的腹膜粘连模型大鼠腹膜粘连模型结果防粘连效果明显[5]实验组以0-Ⅱ级为主，对照组主要为Ⅲ-Ⅳ级，可降低粘连的发生和粘连程度[6]。对照组粘连率100%，实验组72.7%[7]。对创伤及缺血所致的腹膜粘连有明显的预防作用[8]。具有明显的抗腹膜粘连作用[9]表2防止肌腱粘连动物实验分类聚乳酸类透明质酸钠类几丁糖（壳聚糖）产品聚乳酸凝胶不同浓度透明质酸钠溶液几丁糖薄膜动物模型兔肌腱吻合术模型兔肌腱损伤模型建立来亨鸡的趾深屈肌腱模型结果良好的预防粘连的作用[10]防肌腱粘连的透明质酸钠浓度不宜低于1.0%，且浓度越高，效果越好[11]。预防肌腱粘连效果明显[12]表3防止脊柱手术粘连动物实验分类聚乳酸类透明质酸钠类几丁糖（壳聚糖）产品聚乳酸凝胶聚乳酸薄板2%透明质酸钠几丁糖改性膜羟丁基壳聚糖动物模型大耳白兔椎板切除术后硬膜外瘢痕粘连家兔椎板减压术后硬膜外纤维瘫痕粘连兔非相邻节段椎板切除动物模型兔椎板切除术后硬膜外粘连模型大鼠椎板切除术后硬膜外粘连模型结果有效地减少瘢痕形成和粘连[14]能有效地防止椎板切除后硬膜外纤维瘫痕粘连[15]明显预防术后硬膜外粘连[16]能有效抑制瘢痕形成，同时也抑制椎板骨的再生[17]能够有效阻隔大鼠硬膜外瘢痕组织，明显减少胶原组织增生，具有良好的预防硬膜外粘连的作用[18]通信作者:孙雨龙，E-mail:[e-mail]442医学信息2014年2月第27卷第2期(上)MedicalInformation.Feb.2014.Vol.27.No.1临床医学2国内市场的手术防粘连产品及其临床研究以2013年7月在国家食品药品监督管理局网站查询结果为基础，进行整理，目前国内市场上手术防粘连产品分为进口和国产两类，进口产品有两种INTERCEED和SEPRAFILM，均为纤维素类产品。国产防粘连产品种类较多，主要由聚乳酸、透明质酸或壳聚糖组成，尽管许多透明质酸和壳聚糖产品被称为凝胶，它们实际上是能够流动的粘溶液，具体产品见表4。临床应用效果显示聚乳酸、透明质酸钠和几丁糖对腹部手术、妇科手术和肌腱术后防粘连效果均较好，国内市场主要防粘连产品的临床研究见表5。3防粘连产品的临床对比研究聚乳酸、几丁糖和透明质酸钠都具有良好的生物相容性，能够在体内降解吸收，临床实施操作简单，能完全覆盖创伤表面，既能防止粘连形成又对伤口的正常愈合影响小，它们在国内临床应用上得到普遍认可，研究人员对它们预防术后粘连的效果进行了比较。郭迅等对比了医用几丁糖与透明质酸钠预防腹部术后肠粘连的效果[53]，研究发现几丁糖组患者术后肠管通气时间为(38±4)h，透明质酸钠组为(46±6)h，比较差异有统计学意义。腹痛、呕吐、肛门停止排便排气、气过水音、液气平面等指标差异有统计学意义（P0.05）。说明几丁糖较透明质酸钠预防腹部手术后肠粘连更有优势。一项研究探讨了不同防粘连剂在输卵管介入再通术中预防术后再粘连的临床效果[54]，几丁糖组和透明质酸钠组术后3个月输卵管通水通畅率分别为91.7%和88.5%，明显高于碘油组71.4%和对照组74.3%，差异有统计学意义(P0.05)；术后12个月妊娠率几丁糖组为48.1%、透明质酸钠组为41.6%，高于碘油组23.8%和对照组24.1%，差异也有统计学意义(P0.05)。说明几丁糖和透明质酸钠均能有效地减少输卵管介入再通术后输卵管再粘连的发生，提高妊娠率。一项几丁糖与透明质酸钠治疗肘关节粘连的对比研究[55]，采用2%医用几丁糖及1%医用透明质酸钠，结果显示几丁糖组术后肘关节伸屈活动度增值(62.0±12.7)°大于透明质酸钠组(48.9±15.1)°(P0.05)，透明质酸钠组术后肘关节伸屈活动度增值大于对照组(36.1±11.5)°(P0.05)。证明医用几丁糖和透明质酸钠均具有减轻或预防肘关节松解术后再粘连的形成作用，且几丁糖疗效优于透明质酸钠。与动物实验类似，上述临床研究证明在多项外科手术中医用几丁糖防粘连的效果优于医用透明质酸钠。4总结与展望采用生物隔离材料防治粘连具有广阔的发展前景，理想的防粘连材料应具有良好的生物相容性、适宜的组织粘附性，能完全覆盖创伤表面并且具有足够的体内存留时间；能降解吸收而不需二次手术将其取出；既能有效防止粘连形成又不影响伤口的正常愈合；材料的最终产物易被人体吸收，不易引起不良反应；无毒、无热原、不致癌、不致畸；还应具有一定的抗张力和柔韧性而便于实施操作等。目前国内市场上固体薄膜和溶液类产品能够在一定程度上防止粘连，即使临床使用这些产品，但是粘连仍然时常发生。因此，需要开发更加有效、灵活、多功能的隔离医疗产品，可以方便地在各种各样的手术情况中应用。临床发现粘连形成和随后的并发症不限于直接的手术部位，还发生在非手术治疗部位，固体隔离膜产品主要缺点是产品的单叶只能覆盖组织表面的一小部分，防粘连的效果仅限于隔离膜放置的局部表面。隔离膜产品第二个缺点是不能紧密地附着于伤口及其周围组织，造成隔离膜移动及吻合口渗漏，不能有效地止血、防止其他体液和纤维蛋白原渗出。目前固体隔离膜产品第三个缺点是在微