抗菌药物的合理选用

抗菌药物的合理选用四川省人民医院何林博士副主任药师1.基本概念抗生素（Antibiotics）：由细菌、真菌或其他微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类物质。抗菌药物(Antibacterialagents)：由微生物产生或经化学合成的具有杀菌或抑菌作用的药物。抗生素后效应(Postantibioticeffect，PAE)：即血药浓度低于MIC起，至细菌开始重新生长之间的时间。指细菌与抗生素短暂接触，当药物消除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。抗生素的分类按作用分:抗微生物----------抗菌药物抗肿瘤抗生素------如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等抗真菌抗生素-------两性霉素B、咪康唑、酮康唑抗结核-------------卷曲霉素、利福平具有免疫抑制作用的抗生素----环孢素按结构分：β-内酰胺类----分子中含有β-内酰胺环：青霉素、头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂、氧头孢类、硫霉素类等大环内酯类----红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、麦迪霉素等氨基糖苷类（氨基糖甙类）-----氨基糖（或中性糖）与氨基环醇以苷键相结合：卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、庆大霉素等四环素类-----四环素、土霉素、金霉素等磺胺类喹诺酮类硝基呋喃类按浓度与PAE的关系(几乎所有抗菌药物都有PAE现象)：A、呈部分剂量依赖型：如β-内酰胺类对革兰氏阳性球菌的PAE随浓度增加而增强，5~10倍MIC时PAE达最大值，而对革兰氏阴性杆菌一般在较大浓度时可产生PAE，浓度增加与PAE增大关系不明显。B、呈完全剂量依赖型：如氨基糖苷类对大肠埃希氏菌的PAE随药物浓度增加而持续性增大。C、仅在浓度高于MIC以上时方产生PAE：如大环内酯类。2．抗菌药物应用目前存在的主要问题经验性或臆断性用药太多，投药前送相关标本做微生物学检查过少（采标本做细菌培养的不到用抗菌药的1/10）。适应证过宽或失控（如误用做退热药、病人点名要药等），且无适应证的目的不明确的所谓预防性用药要不少。药种选择适当，选用广谱抗菌药物偏多而依据很不充分。据统计，仅超前使用第三代头孢菌素，全国一年就多花费7亿多元。此外，耐药率已高的抗菌药物未及时停止使用或限制使用。用药方法不当，如联合用药种类过多或不合理，更换频繁，计量偏小或偏大，疗程过长或过短等。未充分运用药代动力学与药效学知识，指导合理用药，研究个体化给药方案尚不普遍，血药浓度监测尚待推广。未重视不良反应对病人及其疾病的影响。加之销售无序，自恃“久病成良医”的随意用药，助长了抗菌药物的滥用。滥用抗菌药物的危害造成巨大资源浪费据统计，2003年，全国仅因为超前使用第三代头孢菌素而增加的医疗费用竟高达7亿多元。诱发其它疾病，增加不良反应不合理使用抗菌药物可诱发肝脏、血液系统疾病，甚至会造成心、肝、肾功能衰竭或双重感染而死亡。另据国家不良反应监测统计中心统计，抗菌药物不良反应病例报告数占药物不良反应病例报告总数的近一半。加速致病菌耐药性的产生目前我国耐药菌的发展速度令人震惊：喹喏酮类抗生素进入我国20多年，病菌耐药率已达到60～70％；曾使肺炎、肺结核的死亡率降低了80％的大环内酯类抗菌药物现在对70％的肺炎球菌无效。开发一种新型抗菌药物，从实验室到进入临床使用，一般需要十年左右的时间，而一代耐药菌的产生只需要两年或更短的时间。3.抗菌药物合理应用的基本原则《抗菌药物临床应用指导原则》第一部分:有无指征应用抗菌药物选用的品种及给药方案是否正确、合理关键词：有无指征应用抗菌药物：诊断（症状、体征、血、尿常规或病原检查）→细菌性感染→抗菌药物诊断→非细菌性感染（病毒性感染）→非抗菌药物选用的品种及给药方案是否正确、合理：病原菌种类药敏或耐药→药物→给药方案↑药动学选择有效药物掌握不同抗菌药物的抗菌谱，务必使所选用的抗菌谱与所感染的微生物相适应。如青霉素的抗菌谱主要包括一些球菌和某些革兰阳性杆菌，链球菌是引起上呼吸道感染的重要病原菌，它对青霉素尚保持敏感，所以宜选用青霉素。链球菌感染不宜用庆大霉素，因为链球菌对氨基糖苷类抗生素通常是不敏感的，因而无效。要考虑细菌对药物的耐药性。随着抗菌药物的大量使用，细菌的耐药菌株相应增多。如葡萄球菌的多数菌株对青霉素G、氨苄西林和抗假单胞菌青霉素耐药。淋球菌耐青霉素类的菌株也日益增多。一些曾经有效的药物逐渐失效或减效。所以在选择药物时必须考虑细菌耐药性的发展。要考虑药物的吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学特性。透过血脑屏障性能好的药物，如氯霉素、磺胺、青霉素、氨苄西林等（后两者仅在脑膜受损时可透过），可用于中枢感染。而氨基糖苷类、大环内酯类等不易透过血脑屏障，则只宜用于中枢以外的感染。大环内酯类在胆汁中的浓度高于血清浓度，对胆道感染有利，但氨基糖苷类的胆汁浓度甚低，不宜选用于胆道感染。青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类在尿液中浓度甚高，对于敏感菌所致的尿路感染只要用低剂量就有效。应用方法合理选定药物以后，还要根据其药代动力学性质确定给药方案。如中效磺胺，应按照其t1/2间隔，1日给药2次，过少就不能维持有效血药浓度，过多则可致蓄积中毒。具有抑菌性质的药物常要求在体液中保持一定的浓度，以维持其作用。而繁殖期杀菌性药物（青霉素、头孢菌素类）则要求快速进入体内，在短时间内形成高血药浓度（间隙冲击疗法），以发挥杀菌作用。4.抗菌药物的体内过程与药物选用药物的体内过程：A-吸收（absorption)D-分布（distribution)M-代谢(metabolism)E-排泄(excretion)}消除(elimination)}处置(disposition)4.1吸收口服：Tmax:1~2h肌注：Tmax:0.5~1h许多抗菌药物的吸收不完全或吸收差：(被胃酸破坏)青霉素G:10~20%氨苄青霉素：30~50%四环素类：=60%氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B:0.5~3%吸收较高的药物：氯霉素、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、阿莫西林、利福平、异烟肼、CoSMZ、甲硝唑、氟喹诺酮类（氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、加替沙星、司帕沙星）：80~90%由于各类药物吸收上存在的差异，在治疗病情轻重不同的各类感染时需合理选用抗菌药物：《指导原则》：轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的药物，不必采用或肌内注射。重症感染、全身性感染者初始治疗应给予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。1.能口服，不肌注；能肌注，不静滴2.不主张静脉推注3.剂量适当青霉素V对酸稳定，可口服。一代头孢：口服头孢拉定、头孢氨苄头孢唑林林可霉素、磷霉素钙盐、诺氟沙星：口服吸收差，F低（不宜用于治疗肺部感染、上尿路感染）仅供口服或局部应用的氨基糖苷类：新霉素、巴龙霉素（毒性大）磺胺类：（1）口服易吸收，可全身应用：磺胺甲恶唑（SMZ)、磺胺嘧啶、复方磺胺甲恶唑(SMZ-TMP)、复方磺胺嘧啶(SD-TMP)(2)口服不易吸收：柳氮磺吡啶(SASP)(3)局部应用：磺胺嘧啶银等。4.2分布药物吸收后随血液循环迅速分布至全身各组织，并到达感染部位。血供丰富的组织---肝、肾、肺-----血药浓度较高血供差的组织----脑、骨、前列腺---血药浓度较低生物屏障-----毛细血管壁、血脑屏障、胎盘屏障---血药浓度更低各类抗菌药物在组织中的分布：骨组织：克林霉素、林可霉素、磷霉素、以及氟喹诺酮类的大多数品种在骨组织中的浓度可达血药浓度的0.3~2倍，达到杀灭病原菌的有效药物浓度。其他多数抗菌药物的骨浓度很低。前列腺：抗菌药物在前列腺组织和前列腺液中浓度多较低，但氟喹诺酮类、大环类酯类（如红霉素）、SMZ、甲氧嘧啶(TMP)、四环素等在前列液和组织中可大有效治疗浓度。脑脊液：由于血脑屏障的存在，水溶性化合物难以通过，脂溶性物质则易于通过。多数抗菌药物在脑脊液中药物浓度很低，不能达到有效浓度。如苯唑西林、红霉素、林可霉素、庆大霉素、妥布霉素、两性霉素B等对血脑屏障的穿透性差。但一些分子量小，脂溶性的药物则可以透过血脑屏障。如氯霉素、磺胺嘧啶、异烟肼、氟胞嘧啶、甲硝唑等均可达到有效杀菌或抑菌水平。当脑膜有炎症时，其通透性增强，一些原来不能透过血脑屏障的药物可以进入血脑屏障达到治疗目的。如患脑膜炎时氯霉素、磺胺嘧啶、异烟肼、氟胞嘧啶、甲硝唑等药物在脑脊液中浓度可达血药浓度的50~100%。某些青霉素、头孢菌素在脑膜有炎症时，脑脊液中药物浓度可达抑菌或杀菌水平。但当脑膜炎症消退后，血脑屏障的通透性恢复正常，这样可减少这些药物进入脑脊液，使脑脊液中这些药物浓度不能达到杀菌水平。故临床上对于这类药物，是不提倡在症状改善后减量的（如青霉素治疗流脑）。一些血脑屏障穿透性差的药物，除全身用药外，如病情需要，还可加鞘内注射（如两性霉素B)。浆膜腔和关节腔：抗菌药物全身应用后可分布至各体腔和关节腔中，局部药物浓度可达血药浓度的50~100%，因此除有包裹性积液或脓腔壁厚者外，一般不需腔内局部注射给药。胎盘屏障：非解离型的高脂溶性药物易于通过；高度离解或脂溶性低的药物难于通过。透过胎盘较多的抗菌药物有：氯霉素、四环素、羧苄西林、磺胺类、呋喃妥因、氧氟沙星，此类药物的胎儿血药浓度与母体血药浓度之比可达50~100%。庆大霉素、卡那霉素、链霉素、红霉素：30~50%头孢菌素类、多粘菌素类、苯唑西林、克林霉素等：10~15%接受氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素、磺胺药、氟胞嘧啶时必须进行TDM，据以调整给药方案。FDA将抗菌药物在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类使用举例A.在孕妇中研究证实无危险性妊娠期患者可安全使用B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性有明确指征时慎用青霉素类、头孢菌素类、青霉素类+β内酰胺酶抑制剂、氨曲南、美罗培南、厄他培南、红霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、两性霉素B、甲硝唑等C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用亚胺培南/西司他丁、氯霉素、克拉霉素、万古霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氟胞嘧啶、磺胺药/甲氧嘧啶、氟喹诺酮类、利福平、异烟肼、吡嗪酰胺D.已证实对人类有危险性，但仍可能受益多避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用氨基糖苷类、四环素类X.对人类致畸，危险性大于受益禁用奎宁、乙硫异烟胺、利巴韦林4.3代谢药物代谢的方式：氧化、还原、分解、结合药物代谢的结果：（抗菌活性）保持、减弱或消失。药物代谢的场所：主要是肝脏。肝功能减退时抗菌药物的应用：《指导原则》应考虑肝功能减退时：对该类药物体内过程的影响程度对该类药物及其代谢物发生毒性反应的可能性1.主要由肝脏清除的药物：肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反应发生，可正常应用，但需谨慎，必要时减量，监测肝功能。----红霉素、林可霉素、克林霉素2.主要经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，并可导致毒性反应的发生，应避免使用---氯霉素、利福平、红霉素酯化物等3.经肝、肾两种途径消除，需减量----青霉素、头孢菌素4.主要由肾排泄，无需减量----氨基糖苷类4.4排泄排泄的途径：主要是肾脏，还有粪便、胆汁（肠肝循环）、唾液、泪液、支气管分泌物、、痰液、乳汁排泄的速度（半衰期t1/2):水溶性药物比非水溶性药物快挥发性药物比非挥发性药物快重金属、类金属排泄更慢肾排泄:青霉素、头孢菌素的大多数品种、氨基糖苷类主要自肾排除，因此尿药浓度高，可达血药浓度的数十倍、数百倍甚至更高。大环内酯类、林可霉素、利福平在尿中也可达有效浓度（并非主要经肾排泄）。磺胺药、呋喃妥因、诺氟沙星等化学合成药也可达较高浓度。因此，凡未累及肾实质的下尿路感染，多种抗菌药物均可选用。但应首选毒性小、使用方便、价格低的磺胺药、呋喃类、和氟喹诺酮类，毒性大的氨基糖苷类或价格贵的头孢菌素类均非首选药物。肾功能减