抗菌药物联合应用技巧

抗菌药物联合应用技巧山东省立医院呼吸内科主任姜淑娟教授基本概念•抗感染药物(anti-infectiveagents)是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等）所致感染的各种药物。•抗微生物药物(anti-microbialagents)含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫药物。基本概念•抗生素(antibiotics)：原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物次级代谢产物；后将化学方法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。基本概念•抗菌药物(antibacterialagents):指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应用的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异烟肼等）抗生素分类•ß-内酰胺类•氨基糖苷类•大环内酯类•林可霉素类•多肽类抗生素•氯霉素类•磷霉素类•喹诺酮类•抗真菌药国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物分类比例(%)●-内酰胺类50.9头孢菌素类31.9青霉素类19.0●喹诺酮类19.6●氨基糖甙类8.4●大环内脂类4.0●其他17.1抗生素作用机理抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制DNA）作用核糖体30S亚基抑制蛋白质合成氨基糖苷类四环素类作用核糖体50s亚基抑制蛋白质合成大环内酯类氯霉素类林可霉素类干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类磷霉素万古霉素杆菌肽环丝氨酸损伤细菌细胞膜两性霉素B、制霉菌素唑类抗真菌药多粘菌素B和E烯丙胺类其它磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类（抑制结核环脂酸合成）-内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型-内酰胺类天然青霉素类(如青霉素G)耐酶青霉素(如苯唑青霉素)广谱青霉素(如氨苄青霉素)第一代(如头孢唑林)第二代(如头孢呋新)第三代(如头孢他定)第四代(如头孢匹罗)-内酰胺酶抑制剂(舒巴坦等)单环类(氨曲南)头霉素类(先锋美他醇)碳青霉烯类(泰能)头孢烯类(拉氧头孢)细菌对β内酰胺类药物耐药机制•超广谱-内酰胺酶（ESBLs）的产生：第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）的细菌越来越常见较常产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌，其产ESBLs的比例在1350%或更高•AmpC-内酰胺酶诱导性AmpC-内酰胺酶：存在于阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏菌、普罗威登氏菌、耶尔森氏菌、变形杆菌、不动杆菌及铜绿假单包菌等菌中非诱导性AmpC-内酰胺酶：存在于大肠杆菌、克雷伯杆菌及志贺氏菌等菌中治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择●-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂●头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）●碳青霉烯类抗生素产AmpC酶细菌感染的抗生素选择★第四代头孢菌素★碳青霉烯类抗生素★对其敏感的非-内酰胺类抗生(如氨基甙类、喹诺酮类)，但也可能通过其他机制产生耐药应用喹诺酮药物应注意的问题（1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严惩时可出现癫痫样发作。（2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。（3）药物的相互作用：影响茶碱类药物。应用氨基糖甙类应注意的问题1.单独用此药物，细菌可在短时间内产生耐药性。2.要联合应用，多与-内酰胺类联合，有协同作用。3.因其耳、肾毒性，其应用受到很大限制，而第四代力求在减低毒性的同时，增加对绿脓杆菌、金葡萄的抗菌活性。新的大环内酯类药物的特点:1.药代动学得到改善，半衰期延长，2.组织穿透力得到进一步加强，口服吸收好，3.减少了副作用及不良药物相互作用的发生，4.对呼吸系感染的重要致病菌中的流感嗜血杆菌有较好的抗菌活性。5.新的大环内酯类对于细菌感染，大致可起到与口服－内酰胺类抗生素同样的疗效。6.近年来在年青患者中，支原体、衣原体感染有增多的趋势，对院外感染，越来越多的学者主张首选大环内酯类。大环内酯的新用途1治疗弥漫性泛细支气管炎（DPB）：大环内酯类具有免疫调节作用此类药物对DPB的特殊疗效，被认为是缘于其免疫调节作用。2破坏细菌生物被膜：对细菌生物膜（Biofilm)有抑制作用，可与其他抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染。比如联合头孢类抗生素可用于治疗铜绿假单胞菌造成的“菌膜病”大环内酯的新用途3Crohn’s病4肺纤维化（实验室）5支气管哮喘（实验室）6阻止癌的转移（实验室）7男性生育功能不全？磷霉素类•广谱，但作用弱，很少单独应用，与其他抗生素联合有协同作用，其中联合应用于铜绿假单胞菌，可使抗生素的抗菌活性显著增强（详见下表）；•另外，国内研究报道显示：与万古霉素联用除可增加抗菌效果，还有利于延缓耐药现象与增加体内毒素清除；与甲硝唑联用，可增加抗厌氧菌的活性。•体内分布广，部分通过血脑屏障；•毒性小，安全性高，主要是胃肠反应。抗菌药单用与联用磷霉素时对铜绿假单胞菌的抗菌活性MIC，μg/ml药物单用联用哌拉西林12.53.13头孢噻肟25.00.39头孢哌酮1003.13头孢他啶12.50.39米诺环素25.00.39抗菌药物投药间隔的新观点基本概念“抗生素后效应”（PostAntibioticEffect,PAE）：是指①细菌与抗生素在短暂接触后，②当药物被清除以后，③细菌生长仍然受到一定时间抑制的现象它是评价新抗生素的重要参数和设计临床给药方案的参考依据意义•PAE的理论意义：确定抗生素的给药间隔时间应根椐药物的MIC值的时间＋PAE的持续时间＝延长的给药间隔时间。在不影响疗效的情况下，可以减少药物剂量和药物不良反应时间依赖抗菌药物其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量，大多数β-内酰胺酶类属时间依赖。浓度依赖的抗菌药物抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯，糖肽类，林可霉素及-内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间；时间与浓度依赖性抗菌药物的区分特点与分类代表药物投药方法时间依赖杀菌作用非浓度依赖无PAE青霉素类第一、二、三代头孢菌素，氨曲南，泰能缩短投药间隔，尽量延长药物浓度超过MIC时间浓度依赖杀菌作用浓度依赖有较好PAE氨基甙类喹诺酮类提高血药浓度，延长投药间隔时间，可每日应用一次（氨基甙类）介于二者之间杀菌作用非浓度依赖有一定PAE第四代头孢，大环内酯，林可霉素，万古霉素介于二者之间抗生素的联合用药抗生素的联合用药目的：抗菌药物联合用药在体外或动物实验中可获“无关”、“相加”、“协同”和“拮抗”四种结果。临床上联合用药的目的在于获得“协同”，至少获得“相加”，而避免出现“拮抗”。抗生素的联合用药适应症（1）病原菌未明的严重感染。（2）单药难以控制的严重感染，如败血症、感染性心内膜炎。（3）单药的抗菌谱不能覆盖的多种致病菌所致的混合感染，如需氧菌与厌氧菌、革兰阳性菌与阴性菌等混合感染。抗生素的联合用药适应症(4）需长期用药，但细菌易产生耐药性时，如结核病、慢性骨髓炎、慢性尿路感染等。（5）为减少药物的毒性反应，如两性霉素B联合氟胞嘧啶，可减少前者剂量，从而减轻其毒性反应。（6）为增加局部抗菌药的浓度，如脑膜炎、骨髓炎时联合易渗入脑脊液和骨组织的抗菌药。常见的联合用药方案根据作用机理，抗菌药可分为四类：（1）敏殖期杀菌剂如－内酰胺类、万古霉素与去甲万古霉素、磷霉素等。（2）静止期杀菌剂如氨基糖甙类、多粘菌素等。（3）快效抑菌剂如四环素类、大环内酯类、喹喏酮类、氯霉素类与林可霉素类。（4）慢效抑菌剂如磺胺药、环丝氨酸等。常见的联合用药方案第一、二类联合常可获协同作用，原因为第一类药物破坏了细菌的细胞壁，利于第二类联合药物进入胞内作用于靶位。第一类与第三类联合有发生拮抗的可能，因后者迅速抑制细菌生长而处于静止状态，可减弱前者的杀菌作用。临床上必须合用时，可间隔给药，使二组药物的峰浓度先后出现以减少拮抗的可能。第三、四类合用常获相加，第二、三类合用常呈相加或协同作用。临床上常见菌联合用药方案（1）金葡菌：严重感染的联合用药常选用耐酶青霉素、庆大霉素、大环内酯类、头孢唑啉或氯唑西林、利福平加万古霉素MRSA严重感染的用药方案中需含万古霉素；对其敏感的药物：万古霉素100%利福平50—60%阿米卡星20—30%氟喹诺酮20—30%临床上常见菌联合用药方案（2）绿脓杆菌感染：●美国胸科学会(ATS)于2005年发表了关于医院获得性肺炎经验性治疗指南,指南中对于有铜绿假单胞菌感染可能的患者,推荐使用氨基糖苷类(阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素)或氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)联合以下药物中的一种:●头孢菌素(头孢吡肟或头孢他啶)或碳青酶烯类(亚胺培南或美罗培南)或β-内酰胺类加酶抑制剂(哌拉西林/他唑巴坦)作为经验性治疗的抗生素选择。●尽管目前数据表明联合治疗并不能有效地防止耐药性的出现和改善临床结果,但是联合治疗更能避免不正确或不充分的抗生素治疗临床上常见菌联合用药方案（3）嗜麦芽窄食单胞菌：●该菌为人体正常菌群，主要寄生于呼吸道，其次为泌尿道；为条件致病菌；●多发生于机体免疫功能低下、侵入性器械检查者、长期激素或广谱抗生素使用者、多伴发于机体其他疾病如慢性支气管炎、糖尿病、肺肿瘤等；●由于以上因素的存在，该菌发病率逐年增高，已成为院内感染的重要来源！尤其在应用亚胺培南疗效欠佳时，我们应该想到可能存在该菌的感染（对亚胺培南耐药率为100%；即天然耐药）；临床上常见菌联合用药方案（3）嗜麦芽窄食单胞菌：对该菌的抗生素选择主要为以下几种：体外敏感试验显示敏感性较好的有:●多西环素、替卡西林/克拉维酸、复方新诺明，此外对环丙沙星、头孢他定也有较好的敏感性；●对于该菌所致的菌血症或心内膜炎等严重感染，应以联合为主，可选择替卡西林/克拉维酸＋复方新诺明、复方新诺明＋米诺环素、或复方新诺明＋头孢他定。临床上常见菌联合用药方案（4）鲍曼不动杆菌：●该菌与嗜麦芽窄食单胞菌类似，也属于条件致病菌；多发生于机体免疫功能低下、侵入性器械检查者、长期激素或广谱抗生素使用者、原发严重疾病等；临床上常见菌联合用药方案（4）鲍曼不动杆菌：•研究表明对亚胺培南耐药性最低，头孢菌素中头孢哌酮和头孢呋新耐药率均大于50%,哌拉西啉及头孢他啶耐药率小于30%。•值得注意的是,舒巴坦对鲍曼不动杆菌有明显作用,耐药率很高的氨苄西林和头孢哌酮一旦与舒巴坦合用,明显降低了鲍曼不动杆菌的耐药率；另外喹诺酮类和氨基糖甙类抗生素的耐药率明显低于青霉素和头孢菌素类；临床上常见菌联合用药方案•（4）鲍曼不动杆菌：•鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率高,治疗极为困难,经验用药不可靠,应根据药敏结果选择应用抗生素,可选用酶抑制剂合剂、喹诺酮类,必要时可选用氨基糖甙类抗生素或亚胺培南治疗。临床上常见菌联合用药方案（5）厌氧菌：青霉素、林可霉素、甲硝唑（可与磷霉素联合）、头孢二代、喹诺酮等。（6）大肠杆菌：半合成青霉素、氨基糖甙类、氟喹喏酮类、头孢二、三代。临床上常见菌联合用药方案值得强调的是：●多数细菌感染只需用一种有效的抗菌药，●联合用药仅在上述适应证时才采用，且大多都以二联足以控制感染。●三联、四联除结核病或其它特殊情况时，一般不轻易应用。•在实际的临床工作中，存在某些感染菌•不易培养（如流感嗜血杆菌等）•培养时间过长•患者病情危机（不允许我们等待培养结果），我们无法对每一种致病菌作出确切地诊断。•因此需要我们凭借我们地经验判断何时联合用药，何时单一用药，应用何种药物，如何掌握剂量即经验用药；•以下将通过几个临床病例来讨论药物的选择，希望能够对大家有所帮助！临床病例介绍病例1男13岁内科•主要病情•患儿因发热4天（39~41℃），腹痛、腹泻10余天入院。查血常规WBC31.3×109/L，N80%，L20%，体温38.