A-第5章-神经胚形成和神经系统的发育

第五章神经胚形成和神经系统的发育一.神经胚形成(neurulation)原肠胚背部中胚层和其上的外胚层间的相互作用是所有发育中最重要的相互作用之一，因为它起始了器官发生(organgenesis)，产生一些特殊的组织和器官。脊索中胚层诱导其上方的外胚层形成中空的神经管(neuraltube)的过程称为神经胚形成(neurulation),神经管将分化为脑和脊髓。此时的胚胎称为神经胚(neurula)。外胚层分三部:中部神经外胚层、表皮外胚层和神经-体节连接区受脊索中胚层的诱导，中部外胚层细胞变形伸长，增厚成神经板(neuralplate)。此后神经板边缘增厚向上隆起成神经褶(neuralfolds),中央凹陷为神经沟(neuralgroove)。神经褶继续向上隆起在背中线愈合成神经管，神经-体节连接区与神经管及表皮脱离，成神经嵴(neuralcrest)，位神经管背侧。两侧表皮也在背中线愈合，覆盖在神经嵴和神经管表面。神经嵴形成不久开始迁移到整个胚胎，产生几个细胞群体，包括色素细胞和周围神经系统的细胞。神经系统主要由神经管、神经嵴和外胚层板(ectodermalplacodes)三部分形成.神经管并非在外胚层中同时发生,在鸟类和哺乳类更明显。它们的体轴在神经胚形成之前已伸长，右下图示24小时鸡胚的神经胚形成，当前部的神经管已几乎愈合的时候，后部区域才刚刚开始神经胚形成。通常神经管首先在第一体节处发生愈合，然后继续向前后两端逐渐愈合.当神经管向前后愈合后，在前后两端保留开口，分别称前神经孔(anteriorneuropore)和后神经孔(posteriorneuropore),羊水可流过其中。通常在妊娠第4周末分别关闭前后神经孔。在第27天不能关闭后神经孔，导致髓裂胚(脊髓裂；spinabifida),此病的严重性取决于多少脊髓保留开口;不能关闭前神经孔导致致命的无脑畸形(anencephaly),此时前脑保持与羊水接触,随后退化,胎儿前脑停止发育,而且不能形成颅骨和穹隆。这种畸形在人类所有怀孕中占大约0.1%，神经管关闭的缺陷现在能通过物理的和化学的方法在怀孕期间检出。二.神经管的分化(differentiationoftheneuraltube)神经管以三种不同方式同时分化为中枢神经系统的各种不同区域:在大体解剖水平神经管和其管壁膨大和收缩形成脑和脊髓的室;在组织水平神经管壁中的细胞群以不同方式重排形成脑和脊髓不同的功能区;在细胞水平神经上皮细胞分化为多种类型的神经元和支持的胶质细胞。1.脑区的形成:神经管前部膨大形成三个初级泡,分别是前脑、中脑和后脑。到后神经孔关闭时，次级膨大(视泡，opticvesicle)从前脑两侧伸出。同时出现头曲和颈曲。前脑再分化为前部的端脑和较后的间脑.端脑最后形成大脑半球，间脑将形成丘脑和下丘脑，主要接受眼视神经的传入。中脑并不进一步分化，其腔形成大脑导水管.后脑分化为前部的后脑和末脑，后脑将来形成小脑，负责运动、姿势和平衡；末脑形成延髓，它的神经元负责调节呼吸、胃肠和心血管的活动。在其间形成桥曲。2.神经细胞的增殖最初神经管是单层细胞，增殖神经上皮组成的假复层上皮,这是一个迅速分裂的细胞群。放射自显影的研究证明，在发育早期，100%的神经管细胞结合3H-胸腺嘧啶核苷到细胞核的DNA中，因此可根据放射活性追踪细胞的行为。在细胞靠近神经管外壁时为S期，3H-胸腺嘧啶核苷掺入细胞核DNA中，当细胞移动到内壁时开始有丝分裂。然后进入下一个细胞周期。每次分裂放射活性减少一半。随发育分裂速度减慢，细胞周期变长。随神经细胞继续分裂，移动的细胞围绕神经管形成第二层，随后增殖神经细胞不断加入而增厚，称外套层(mantlezone)。而增殖上皮现在被称为室管膜(ependyma)。外套层细胞分化为神经元和神经胶质细胞两种。神经元向外伸出轴突，产生边缘带(marginalzone)。此后胶质细胞以髓鞘包围边缘带的轴突，因而给以白色外表和不易着色，此处称为白质(whitematter)，外套层细胞体所在处称为灰质(graymatter).中枢神经节系统发育的两个时期脊髓、小脑和大脑皮层中室层、中间层和边缘层的分化3.中枢神经系统(centralnervesystem,CNS)组织结构在脊髓和延髓中，上述室管层、外套层和边缘带的三层基本模式在整个发育过程中被保留.在脑中细胞的迁移、不同的生长和选择的细胞死亡导致三层基本模式修改，特别是在小脑和大脑中.⑴大脑(cerebrium)的发育和组织生成在三层模式基础上,外套层成神经细胞(neuroblast)沿胶质细胞突起向外迁移到边缘带下面形成皮层板,将发育为新皮层(neopallialcortex)。最后分化为六层：Ⅰ分子层；Ⅱ外颗粒层；Ⅲ锥体细胞层；Ⅳ内颗粒层；Ⅴ神经节细胞层和Ⅵ多形细胞层。用放射自显影技术证明，除分子层是由最早到达皮层板的Cajal-Retzius细胞在软脑膜下形成外，其余五层组织发生的特点是神经元迁移由内至外的装配过程(E16-Ⅵ，E17-Ⅴ，E18-Ⅳ，E19-Ⅲ，E21-Ⅱ)，呈现“堆积”的模式，即较晚期形成的细胞通过已定位的神经元迁移。水平方向上，大脑皮层根据细胞的组织形态和功能又分成不同的40个区。它们的输出、输入有着各自的特点，如视皮层的第Ⅵ亚层输出到丘脑的外膝体核，听皮层的第Ⅵ亚层则输出到丘脑的内膝体核.小鼠大脑皮层中神经元起源时间的内外顺序示大脑皮层中神经元迁移模式和起源时间⑵小脑(cerebellium)的发育和组织生成小脑皮层的发育类似大脑，但又不同。首先产生神经元—蒲顷野细胞(Purkinjecells),此后具分裂能力的细胞迁移到软脑膜下成次级增生层——外颗粒层,它继续分裂一段时间后向内迁移,经过蒲顷野细胞到达它们的最终位置内颗粒层.人类在出生600天后外颗粒层才消失。最后小脑分化为三层：分子层、蒲顷野细胞层和颗粒层。⑶海马(hippocampus)海马由大脑泡中央脑壁的一部分神经上皮发育而来，其主要发生模式类似大脑，但由于脑壁向内折入脑室，外层呈“内-外”形成模式，而内层呈“外-内”的模式.整个发育过程在小鼠从怀孕10天到出生后20天完成。⑷核团(nuclei)脑内的非层状结构，在靠近脑室的较深的层中，每个核团作为一个功能单位。其发生呈现一种“外-内”的“包裹”的模式。4.外周神经系统(peripheralnervoussystem,PNS)的发育PNS包括CNS(脑和脊髓)之外的所有神经组织。CNS和PNS可分为:自主(内脏)神经系统(autonomicnervesystem)和躯体神经系统(somaticnervesystem)。自主(内脏)神经包括支配内脏器官，如心脏等和各种腺体平滑肌上的神经纤维，非随意控制。又分为交感(sympathetic)和副交感(parasympathetic)神经系统，相互拮抗作用。躯体神经系统包括支配和控制骨骼肌的神经元，随意控制。自主和躯体神经系统又包含两类神经元：感觉(sensory)或传入(afferent)神经元和运动(motor)或传出(efferent)神经元。前者携带从周围环境得到的感觉从背侧进入脊髓，其胞体在脊髓外聚集成感觉神经节(sensoryganglion)。经加工后的信息由运动(传出)神经传递到肌肉或腺体。在躯体神经中运动神经的胞体在脊髓腹部的灰质中,伸出的纤维成脊神经(spinalnerves)腹根。自主神经系统的运动神经比较复杂,有两种神经元的连接第一种神经元细胞体在神经管腹部，纤维从腹根传出并在第二种神经元胞体上形成突触(synapes)，后者在平滑肌或腺体上形成突触。第二种神经元细胞体也形成神经节，为交感神经节(sympatheticganglion)第一类神经纤维称节前纤维(preganglionicfibers)，第二类称节后纤维(postganglionicfibers)．交感神经的节前纤维由脊髓产生，与体神经系统的感觉和运动纤维组成脊神经；副交感神的节前纤维起源于脑干和骶髓，加入脑神经(cranialnerves)和骶神经.三、成神经干细胞神经系统一旦成熟，新神经元就不会产生。但最近研究显示环境刺激可增加大脑里新神经元的数目.将溴脱氧尿苷(BrdU,bromodeoxyuridine)注入动物大脑中，这种核苷在DNA复制过程中会合成胸苷(thymidine)并进入DNA中。如果细胞标记上BrdU，就意味着该细胞刚完成有丝分裂是一个新生细胞。通过这种技术发现成年动物每天都有成千的新神经元生成.从失去记忆的患者脑中发现，在注射BrdU的患者中，16天到78天后海马齿状回的颗粒细胞层出现新生的神经元(Erikkson，1998)，并且产生这些神经元的干细胞(stemcell)是来自于室管膜(Doetsch等，1999；Johansson等，1999)。因为室管膜由已分化的胶质细胞组成，功能上它们的纤毛维持着脑脊液的流动。现在看起来这些胶质细胞可以重新再分化形成神经干细胞(neuralstemcell).所以大脑即使在出生之后，也不是一成不变的组织结构左图：成年人脑海马齿状回中的神经干细胞.右图：胚胎干细胞培养基中加入碱性成纤维细胞生长因子和血小板来源的生长因子，分化为神经胶质细胞；加入视黄酸则分化为有功能的神经细胞.神经嵴起源于外胚层,但被称为第四胚层,因为神经嵴细胞广泛地迁移和产生大量分化的细胞类型。包括：⑴感觉的、交感和副交感神经系统的神经元和支持的胶质细胞；⑵肾上腺中产生肾上腺素的髓质细胞；⑶表皮中含黑色素的细胞；⑷头部的骨骼和结缔组织成分(下表)。神经嵴的一些衍生物—————————————————————————————————衍生物细胞类型和衍生的结构—————————————————————————————————外周神经系统（PNS）神经元，包括感觉神经节、交感和副交感神经节及丛神经胶质细胞，Schwann细胞。内分泌肾上腺髓质；分泌降钙素的细胞；颈动脉体I型细胞。色素细胞表皮黑色素细胞。外胚层间质衍生物面部和前腹部颅骨的软骨和骨骼。结缔组织（外胚层角膜的内皮和基质；齿乳突、真皮、平滑肌、头部和间质衍生的）颈部皮肤的脂肪组织；唾液腺、泪腺、胸腺、甲状腺和脑垂体的结缔组织；动脉弓起源的动脉的结缔组织和平滑肌。——————————————————————————————————四.神经嵴及其衍生物(Theneuralcrestanditsderivatives)1．神经嵴细胞的迁移路线(migrationpathwayofneuralcrestcell⑴躯干部神经嵴细胞的迁移路线躯干部神经嵴是临时性结构，神经管愈合后不久它就分散迁移。主要采取两条路线①腹侧路线：神经嵴细胞通过生骨节迁移，它们经过体节前部向腹侧迁移。将来变为感觉的和交感神经元、肾上腺髓质细胞和施旺细胞.②背侧路线：神经嵴细胞通过表皮和生皮-生肌节之间迁移，从中央背区迁移到皮肤的最腹部,它们产生皮肤的黑色素细胞.⑵头部神经嵴细胞的迁移路线鸡胚头部的神经嵴细胞根据它们菱脑节起源分三条路线：R2迁入第一咽囊(下颌)形成三叉神经节R4迁入第二咽囊(颈部舌软骨)形成膝状和听前庭神经节;R6迁入第三、第四咽囊，形成胸腺、甲状腺和甲状旁腺，也形成迷走神经和舌咽神经的神经节。在人类产生颌骨、中耳的砧骨和锤骨，以及大部分面部的肌群。起源于后脑区的神经嵴细胞产生人类的镫骨和许多面部的软骨.颈部的神经嵴细胞产生颈部的骨骼和肌肉.2.神经嵴细胞的多能性（Pluripotentialityofneuralcrestcells）一个神经嵴细胞根据它在胚胎内的位置能分化为几种不同类型的细胞。实验证实局部组织环境对神经嵴细胞分化的决定作用.取自鹌鹑迷走区神经嵴移植到鸡胚的躯干区，它们按躯干区神经嵴细胞的路线迁移，形成肾上腺素能的神经节细胞.相反，将鸡胚的躯干区神经嵴移植到鹌鹑的迷走区，它们按迷走区神经嵴细胞的迁移路线到达目的地，产生乙酰胆碱能的神经节.中脑区的神经嵴细胞通常迁移到眼内变