儿童非酒精性脂肪肝病诊断与治疗专家共识

温州医科大学附属二院&育英儿童医院儿童非酒精性脂肪肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是年龄在18周岁以下的儿童及青少年肝脏慢性脂肪变性，累及5%以上肝脏细胞，并除外饮酒及其他明确致病因素导致肝脏慢性脂肪沉积的临床病理综合征，是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤。疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholicfattyliver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalco⁃holicsteatohepatitis，NASH）及其相关肝纤维化和肝硬化。SchweitzerA,Lancet2015.YounossiZM,Hepatology2015.RinellaM,Hepatology20160%1%2%3%4%5%6%7%8%2000200520102014ChinaJapanKoreaIndiaIndonesiaYearFanJG,etal.JHepatol2017;67:862-873.亚洲国家肥胖症的患病率变化趋势中国脂肪肝的患病率变化趋势近年来，NAFLD已超越乙型肝炎成为我国最常见的肝脏疾病；肥胖是儿童NAFLD的独立危险因素；美国儿童NAFLD患病率为3%～11%；亚洲及中国儿童的NAFLD患病率分别为6.3%和3.4%；在肥胖及超重儿童中NAFLD患病率显著增高，为50%～80%，NAFLD儿童慢性肝病的常见病因符合以下1～5项，和（6）或（7）中任何1项：（1）年龄在18周岁以下，无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性＜140g/周，女性＜70g/周；（2）除外其他可导致脂肪肝的特定病因（表1）（3）除原发疾病临床表现外，部分患者可伴有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征；（4）可有超重、肥胖（向心性肥胖）、空腹血糖升高、脂代谢紊乱、高血压等代谢综合征；（5）ALT升高大于正常值上限的1.5倍（60U/L）并持续3个月以上；（6）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准；（7）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。具备下列第（1）、（2）项，同时满足第（3）、（4）项中任何1项者即可诊断。（1）具备临床诊断标准1～3项。（2）生化检查基本正常。（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准（4）肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准凡具备下列第（1）、（2）、（3）项或第（1）、（4）项者即可诊断。（1）具备临床诊断标准1～3项。（2）不明原因血清ALT＞60U/L并持续3个月以上。（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准。（4）肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准凡具备下列第（1）、（2）项，同时满足第（3）、（4）项中任何1项者即可诊断（1）具备临床诊断标准1～3项。（2）有多元代谢紊乱和（或）脂肪肝的病史（3）影像学表现符合肝硬化诊断标准。（4）肝组织学表现符合肝硬化诊断标准ALT用于诊断NAFLD存在一定局限性和漏诊率，但考虑到经济原因及方法学的普及程度，ALT仍是筛查NAFLD的首选生化指标。目前我国缺乏儿童ALT正常值上限标准，ALT实验室正常值上限为40U/L，将ALT值＞实验室正常值上限的1.5倍（60U/L）并持续3个月以上作为NAFLD的诊断标准，而ALT＞80U/L者更容易进展为NASH。AST/ALT比值＞1、持续高水平γ-GT和胆汁酸可作为NAFLD进展为NASH的预测指标。其他新型生化指标，如反映肝细胞凋亡的细胞角蛋白18（CK-18）、细胞外基质代谢的Ⅲ型N端胶原前肽（PⅢNP）、microRNA（miR-152及miR122等）可用于NAFLD的预测并与肝脏纤维化程度相关，但尚未在临床检测中推广B超：具备以下3项中2项者即可诊断为弥漫性脂肪肝。（1）肝脏近场回声弥漫性增强，强于肾脏回声；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏远场回声逐渐衰减。CT诊断标准：肝脏密度普遍降低，计算机断层扫描（CT）肝/脾密度值之比＜1.0（肝/脾CT密度值≤0.5为重度，＞0.5且≤0.7为中度，＞0.7且＜1.0为轻度脂肪肝）。氢质子磁共振波谱可定量检测肝内脂肪含量，具有安全、定量、敏感和准确（与活检结果高度一致）的优势，但因费用高及技术普及面窄而不常规推荐。尽管B超对肝脏脂肪变性＜30%的患者检出率低，但考虑到经济因素、安全性及依从性等因素，作为筛查手段仍优于磁共振成像（MRI）及CT等检查。Fanetal.WorldJGastroenterol2014;DigDisSci2015;LiverInt2015;ClinDigLiver2017;JDigDis2017肝脏细胞脂肪变性＞5%是儿童NAFLD最低组织学诊断标准，但儿童NASH肝汇管区病变常较小叶内严重。NAFL：肝脏细胞脂肪变性，无脂肪性肝炎表现，伴或不伴肝纤维化。NASH：肝脏细胞脂肪变性伴炎症改变，伴或不伴肝细胞气球样变及纤维化；腺泡3区气球样变、腺泡1区常无气球样变。NAFLD伴纤维化：NAFL或NASH伴门静脉、门静脉周围、窦周或桥接样纤维化。单纯性脂肪肝脂肪性肝炎脂肪性肝纤维化肝硬化NAS为半定量评分系统，由3部分组成：（1）肝细胞脂肪变性：0～3分，分别为＜5%、5%～＜33%、33%～＜66%、≥66%；（2）小叶内炎症（20倍镜下计数坏死灶）：0～3分，分别为无、＜2个、2～4个、＞4个；（3）肝细胞气球样变：0～2分，分别为无、少见、多见。总分8分，0～2分可排除NASH，3～4分为NASH可能，5～8分可诊断NASH参照欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学协会（ESPGHAN）推荐标准：（1）经常规检查和诊断性治疗仍未明确诊断者；（2）年龄在10周岁以上，ALT升高或B超证实脂肪肝经3～6个月减肥及生活方式干预后仍无明显改善者；（3）对于有NASH家族史、肝脾肿大、酶学及血清纤维化指标显著升高或有合并症患者可将年龄标准放宽。筛查人群推荐：①10岁及以上所有肥胖儿童［体重指数（BMI）≥第95百分位］，超重儿童（第85百分位≤BMI＜第95百分位）伴其他危险因素者（向心性肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代谢紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征、垂体功能低下、甲状腺功能减低、有NAFLD或NASH家族史）需常规筛查NAFLD。②＜10岁伴中重度肥胖、有NAFLD或NASH家族史或垂体功能低下者推荐筛查NAFLD。③NAFLD患者的一级亲属伴肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代谢障碍。NAFLD的筛查、诊断及病情评估推荐：①B超联合ALT为儿童NAFLD最佳筛查方法，但B超由于敏感性和特异性差，不推荐用于儿童NAFLD的病情评估。②诊断儿童NAFLD时需排除其他原因（表1）导致ALT升高或肝脏脂肪变性的原因。③CT由于其辐射性、MRI由于其费用昂贵，不推荐常规用于儿童NAFLD的诊断和病情评估。NAFLD的筛查、诊断及病情评估推荐：④肝活检不推荐为儿童NAFLD的常规诊断标准，需严格掌握活检指征。⑤对存在代谢危险因素（向心性肥胖、胰岛素抵抗或2型糖尿病（T2DM）、血脂紊乱、高血压，近期体重增加或急剧下降）的患者，常规进行肝功能及上腹部B超检查。⑥对诊断NAFLD的儿童，常规检查身高、体重、腰围、血压、肝功能、空腹血糖及胰岛素、糖化血红蛋白（HbAC1）、血脂谱、肝脏B超。NAFLD的筛查、诊断及病情评估推荐：⑦对诊断NAFLD的儿童，根据病情需要可供选择的检查指标包括：对空腹血糖受损或胰岛素抵抗患儿可进行口服糖耐量试验（OGTT）；疑似或明确肝硬化患儿需检测凝血酶原时间、胃镜检查食管-胃底静脉曲张，并监测血清甲胎蛋白筛查肝癌；对肝脏B超不能除外恶性肿瘤时需进行腹部CT或MRI检查；对血脂异常或有确切的早发冠心病（CHD）家族史（55岁以前）的患儿，建议行颈部血管超声检测动脉内膜中层厚度或动脉硬化；根据病情需要，必要时检测甲状腺功能、垂体功能、尿酸、尿微量蛋白、超敏C反应蛋白等指标。由于儿童发育的特殊性及缺乏疾病前瞻性研究，NAFLD自然史目前仍不十分明确；NAFLD患儿肝病进展速度主要取决于初次肝活检的严重程度，肥胖（特别是向心性肥胖）、胰岛素抵抗、ALT＞80U/L、AST/ALT＞1、持续高水平γ-GT和胆汁酸是NASH和肝纤维化进展的危险因素；NAFL进展缓慢，成人随访10～20年肝硬化发生率仅0.6%～3.0%，而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%近年来数据显示，儿童NASH进展为终末期肝病的发生率与成人接近，一旦发生肝硬化，30%～40%将在10年内死亡。儿童NAFLD寿命较正常对照显著缩短；一项在对66例儿童NAFLD进行20年的随访过程中，2例（3.03%）因失代偿性肝硬化进行了肝移植，13例再次肝活检者中4例肝纤维化进展（30.8%）；NASH常被认为是NAFL病情进展的一种疾病状态，可显著增加肝细胞肝癌及心血管疾病的发生率。正常肝脏单纯性脂肪肝NASH±肝纤维化肝硬化NAFLD年发病率3-4%;改变生活方式使60%的NAFLD缓解25%的单纯性脂肪肝进展为NASH，后者很难自发缓解单纯性脂肪肝和NASH患者每14年和7年纤维化进展一级；至今无肝硬化逆转的报道肝细胞癌30-50%的NAFLD相关HCC没有肝硬化背景，非肝硬化NASH每年HCC发病率0.1%。•每年1-4%FanJG,KimSU,WongWS.JHepatol2017;67:862-873.亚洲NAFLD患者的自然史首要目标是控制体重、改善胰岛素抵抗、防治代谢综合征及其相关终末期器官病变；次要目标是减轻肝脏脂肪变性，避免NASH的发生及肝病进展，预防或减少肝硬化、肝癌等发生。治疗方法美国20122017中国20102018意大利2010欧盟20102016亚太20072018改变生活方式是是是是是控制代谢紊乱是是是是是减肥手术否是否是是保肝抗炎抗纤维化是是否是否/是肝脏移植是是NA是NA/是加强健康宣教，改变生活方式，是儿童NAFLD的一线干预方案。具体实施方案参照《2012中国儿童青少年代谢综合征定义和防治建议》中的饮食处方和运动处方，并结合患儿及家庭情况，制定个体化方案，达到控制体重，改善各项代谢指标的目的。改变饮食组分，避免高脂高糖饮食，控制碳水化合物、限制饱和脂肪酸、反式脂肪酸、胆固醇以及富含果糖的果汁和饮料的摄入，增加食物中黏性纤维、植物甾醇（脂）的含量。早、中、晚三餐按照所提供的能量占全天总能量的比例分别为30%、40%、30%，蛋白质、脂肪、碳水化合物的供能比例分别为12%～14%、25%～30%、55%～65%，控制热量的同时保证儿童生长发育所需能量供应。保持食物的多样化，注意荤素兼顾、粗细搭配，保证鱼、肉、奶、豆类和蔬菜的摄入；在控制总能量摄入的同时，要保证蛋白质、维生素、矿物质的充足供应；适宜吃的食物：新鲜蔬菜和水果、鱼、虾、蛋、奶、牛肉、禽类、肝、豆腐、豆浆．喝白开水、不添加糖的鲜果蔬汁；少吃的食物：含氢化植物油的各种糕点、糖果、蜜饯、巧克力、冷饮、甜点心、膨化食品、西式快餐、肥肉、黄油、油炸食品、各种含糖饮料。培养儿童长期有规律的运动习惯，注意调动儿童的兴趣性和积极性，如有心肺功能异常或严重高血压等需在医生指导下运动。运动方式建议选择既增加能量消耗又容易坚持的有氧运动项目，如跳绳、游泳、打球、慢跑、快走、上下楼梯、骑自行车、登山等；也可采用力量运动和柔韧性训练，力量训练如哑铃、杠铃、沙袋及机械等，柔韧性训练包括各种伸展性活动。坚持每天不少于30～60min中等强度的运动，分散的运动时间可以累加，但每次不少于15min；运动时间和运动量均宜循序渐进、逐渐增加；每周至少完成中等强度运动5d才可起到控制体重或减轻体重的作用。减少静态活动时间，看电视、玩手机和（或）电脑时间每周不超过2h。不躺着看书、看电视；课问10min时应离开座位去做身体活动；