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当前位置:首页 > 医学/心理学 > 药学 > Z04第四章―中枢神经系统药物
第四章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs镇静催眠药1抗癫痫药物2抗精神病药3抗抑郁药4镇痛药5神经退行性疾病治疗药物62第一节镇静催眠药Sedative-Hypnotics3镇静药可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制,变为平静、安宁的药物。催眠药能抑制中枢神经系统的功能,使之进入睡眠状态的药物。两者并无明确界限,而只有量的差别一般小剂量时则可产生镇静作用,中等剂量时引起睡眠。镇静催眠药简介分类第一代:巴比妥类苯巴比妥、硫喷妥钠等第二代:苯二氮䓬类(BDZ)地西泮、奥沙西泮等第三代:非苯二氮䓬类唑吡坦等4一、苯二氮䓬类代表药物:地西泮-偶然获得的创新药物苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮䓬地西泮(Roche的目标化合物)(反应的主要产物无活性)(反应的副产物有活性)(结构简化产物)5地西泮1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one6苯二氮䓬类结构和作用机制结构特点:苯二氮䓬体系-苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核作用机制γ-氨基丁酸A型受体(GABAA)激动剂BDZ+BDZ结合位点GABA更易与GABAA结合Cl-通道开放频率增加Cl-内流,突触后膜超极化中枢抑制7地西泮的水解特点1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键,在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应;4,5位开环是可逆性反应,在酸性情况下水解开环,中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下,4,5位水解开环,开环化合物进入弱碱性的肠道,又闭环形成原药。因此,4,5位间开环,不影响药物的生物利用度。8地西泮的体内代谢过程——代谢途径发现新药C-3位羟基化生成替马西泮;N去甲基生成去甲地西泮,继而C-3位羟基化生成奥沙西泮;替马西泮和奥沙西泮均为活性代谢物,且副作用小,半衰期较短,适宜于老年人和肝肾功能不良者使用,已广泛用于临床。奥沙西泮oxazepam替马西泮temazepam地西泮diazepam去甲地西泮9地西泮的合成路线10地西泮的优化改造前药长效,有时造成宿醉11苯二氮䓬类药物的构效关系以长链烃基取代,可延长作用时间;1,2位并入三唑环,增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性,活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性必需结构;3位的一个氢原子被羟基取代,虽然活性稍有下降,但毒性降低。4,5位双键饱和后体外活性降低,体内活性不变;骈入四氢唑环,增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代,专属性很强,若以其他基团替代,活性降低;在苯基2’位引入吸电子基团,如F,可明显增强活性。7位引入吸电子基团,如NO2,可明显增强活性;当A环被其他芳杂环,如噻吩、吡啶等取代,仍有较好的生理活性。12佐匹克隆zopiclone第一个非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂无成瘾性和耐受性“第三代催眠药”二、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂唑吡坦zolpidem目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药在正常治疗周期内,极少产生耐受性和身体依赖性13结构特点环丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物5位被双取代NHOOOR1R2HN135三、巴比妥类药物14三、巴比妥类药物理化性质巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡巴比妥酸单内酰亚胺双内酰亚胺三内酰亚胺15理化性质酸性:互变异构烯醇式呈现弱酸性,可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。HNNOOOHHNNOOONaNaOH三、巴比妥类药物16理化性质水解性:酰脲结构,其钠盐水溶液放置易水解。为避免注射剂水解失效不能预先配制,进行加热灭菌。须制成粉针剂,临用时溶解。+NaHCO3HNNOOR1R2ONa+2H2OR1NHNH2OOR2三、巴比妥类药物17巴比妥类药物的作用机制γ-氨基丁酸A型受体(GABAA)激动剂巴比妥类与BDZ的结合位置不同临床应用:治疗癫痫麻醉药催眠药巴比妥类+巴比妥结合位点GABA更易与GABAA结合Cl-通道开放时间增加Cl-内流,突触后膜超极化中枢抑制18巴比妥类药物的构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用当5位的两个氢被取代后才呈现活性,活性与两个取代基碳原子总数密切相关:•总数为4,出现镇静催眠作用;•总数为7-8,作用最强;•超过10,产生惊厥的毒副作用NHOOOR1R2HN13519临床常用的巴比妥类药物巴比妥苯巴比妥异戊巴比妥环己巴比妥司可巴比妥戊巴比妥海索比妥硫喷妥钠长时效中时效超短时效短时效20作用强弱和快慢----药物的理化性质解离常数•只有分子态药物才能穿过血脑屏障,发挥药效。•pKa越大,在体内解离越少,显效时间越快。药物pKa分子态药物起效时间巴比妥酸4.120.05-苯巴比妥7.295030-60min海索比妥8.49110-15min巴比妥类药物的构效关系21巴比妥类药物的构效关系作用强弱和快慢----药物的理化性质脂水分配系数•5位取代碳原子数目增加,脂溶性增加,作用增强。•脂溶性过大,会分布于脂肪、肌肉组织,作用时间缩短。例如:海索比妥、硫喷妥钠起效快、作用强,但作用时间短。22作用时间长短----药物的体内代谢速度5位取代基的氧化反应脱硫、脱甲基反应巴比妥类药物的构效关系23先引入大基团,再引入小基团NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br巴比妥类药物的合成通法24第二节抗癫痫药Antiepileptics25癫痫一种阵发性的暂时的大脑功能失调综合症机制由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高,产生阵发性放电,并向周围扩散。特点突发性、暂时性和反复发作发病率较高(5‰)仅次于脑卒中的第二大常见中枢神经系统疾病26癫痫的分类大发作(全身性发作)突然意识丧失,继之先强直后阵挛性痉挛。小发作失神性发作(1min)、全身非惊厥性发作部分发作•单纯局限性发作(局部或某一侧肢体)•复杂精神运动性发作(夜游症、神游症,1min)癫痫持续状态持续超过30分钟(危及生命)27抗癫痫药物分类根据化学结构分为:酰脲类苯二氮䓬类二苯并氮杂䓬类GABA衍生物脂肪羧酸类其他类28一、酰脲类巴比妥类乙内酰脲类丁二酰亚胺类噁唑烷酮类29一、酰脲类——①巴比妥类苯巴比妥•治疗癫痫大发作和局限性发作的重要药物甲苯比妥•亲脂性增加、作用时间延长扑米酮•对大发作和精神运动性发作疗效较好,对局限性发作也有一定疗效。•前药在体内代谢成为苯巴比妥和苯基乙基丙二酰胺30苯妥英钠•治疗癫痫大发作和局限性发作的首选药,对小发作无效•机理:阻断Na+通道•治疗指数低,毒性大,致畸•代谢特点“饱和动力学”•肝酶的强诱导剂乙苯妥英•作用弱,毒性很小磷苯妥英•水溶性前药一、酰脲类——②乙内酰脲类31苯妥英钠5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedionesodium32一、酰脲类—③噁唑烷酮类三甲双酮•治疗癫痫失神性发作有显著疗效。•对大发作无效且能诱发或增大发作次数。•代谢物二甲双酮仍具有活性•对造血系统毒性大,现已少用33一、酰脲类—④丁二酰亚胺类乙琥胺•失神性发作的首选药,也用于小发作,对大发作效果不佳。•机理:阻断Ca2+通道甲琥胺•毒性大,较少使用苯琥胺•与乙琥胺类似,但作用较弱。34二、苯二氮䓬类镇静催眠药,也用于治疗癫痫常用药物:地西泮、氯硝西泮、氯巴占等多用于长期治疗癫痫静脉注射地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药35三、二苯并氮杂䓬类卡马西平•治疗其它药物难以控制的各类癫痫,精神运动性发作的首选药。但对失神性发作无效。奥卡西平•作用与卡马西平相似,毒副作用小。36设计原理•癫痫发作原因之一是GABA系统失调,尤其是含量过低。•GABA被GABA转氨酶代谢失活,因此设计GABA类似物可以与GABA转氨酶结合,抑制其活性;也可直接模拟GABA,与受体结合而发挥作用。四、GABA衍生物37四、GABA衍生物普洛加胺•γ-氨基丁酰胺的前体药物•设计二苯甲叉基侧链可以增加亲脂性加巴喷丁•对大发作、部分性发作有效,通常与其它药物联用且无相加副作用。氨己烯酸•GABA转氨酶不可逆抑制剂•安全性高,用于严重癫痫患儿38五、脂肪羧酸类丙戊酸钠•广谱,适用于各类发作,尤其对小发作疗效好•机制:尚不完全清楚,可能通过增加脑内的GABA浓度发挥作用。丙戊酰胺•与适应症丙戊酸钠类似,但作用强度更大。39总结合理用药1.癫痫大发作、局限性发作时,首选苯妥英钠;2.精神运动性发作时,首选卡马西平;3.小发作时,首选乙琥胺;4.癫痫持续状态时,采用地西泮。抗癫痫治疗需持续用药,不应轻易停药。目前认为,至少持续3年以上无癫痫发作时,才可考虑是否可以逐渐停药。停药过程中,每次只能减停一种药物,并且需要1年左右时间逐渐停用。40到现在为止,各种各类抗癫痫药物对认知、行为均有一定影响。例如长时间使用苯妥英钠可致智力减退,长期服用扑米酮、乙琥胺、丙戊酸等可对儿童行为及学习均产生不利影响,并可出现烦躁,注意力不集中,定向力障碍等,但绝不能因此而拒绝进行抗癫痫的药物治疗。总结41第三节抗精神病药Antipsychotics42精神失常包括精神分裂、躁狂、抑郁、焦虑抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物,包括:抗精神病药治疗精神分裂症抗抑郁药治疗抑郁症,缓解抑郁状态抗焦虑药消除神经官能症的焦虑症状抗躁狂药改善情绪高涨、易激怒等症状精神失常及治疗药物概述43精神病(精神分裂症)的发病机制44锥体外系调控姿势反射和运动功能锥体系调控精神活动(认知、意识、情绪、感情)精神病(精神分裂症)的发病机制45精神分裂症的发病机制机制精神分裂症可能与患者脑内多巴胺(Dopamine,DA)功能异常有关:多巴胺神经系统功能亢进多巴胺过多或多巴胺受体过敏46抗精神病药的作用机制抗精神病药能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体,减低DA功能。•经典抗精神病药具有阻断DA受体作用,但必然出现运动功能障碍的锥体外系副作用(包括急性肌张力障碍,即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉;静坐不能,表现为坐立不安、不停地动作;震颤麻痹症候群,表现为震颤、僵硬,以及意识、记忆功能的明显损伤)。•非典型性抗精神病药能特异性作用于中脑皮层的多巴胺神经元,治疗精神病有效,而较少产生锥体外系副作用。47抗精神病药的一般特点抗精神病药可以在不影响意识清醒的条件下,对重症精神病的症状控制有明显效果,如控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状。用于治疗精神分裂症、器质性精神病及躁狂-抑郁症的躁狂期。具有不同程度的镇静作用抗精神病作用不是通过镇静,而是药物的选择性对抗和治疗作用长期应用一般无成瘾性48按化学结构分类吩噻嗪类噻吨类(硫杂蒽类)丁酰苯类二苯氮䓬类取代苯甲酰胺类49一、吩噻嗪类发现和发展SNCH2CHN(CH3)2CH3增加侧连的碳原子数抗组织胺作用安定作用导入氯原子,使酯溶性增加更易透过血脑屏障安定作用SNCH2CH2CH2N(CH3)2.HClCl盐酸氯丙嗪异丙嗪(非那根)抗过敏药50氯丙嗪ChlorpromazineN,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine51引起分子的不对称性顺式:Cl与N取代基在同侧顺式构象与多巴胺构象类似,有利于与多巴胺受体的作用。无氯取代则失去抗精神病作用氯丙嗪2位的氯原子的作用52多方面的药理作用,安定作用较强治疗精神分裂症和躁狂症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等多巴胺神经系统与运动功能有关,因此抗精神病药可能损害运动功能,产生锥体外系副作用。以类帕金森症最为常见,表现为震颤、麻
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