如何开展新版GMP认证工作--谭宏宇(黑龙江SFDA)

•如何开展新版GMP认证工作黑龙江省食品药品监督管理局药品安全监管处谭宏宇•一、为什么修订GMP？•三、新版GMP与旧版GMP理念上的差别•二、修订了哪些内容？•四、新版GMP认证检查思路的转变•五、药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题•六、对实施新版GMP的几点建议一、为什么修订GMP？1999年国家局颁布了98版GMP，随即强制实施，使我国的制药工业水平和装备能力有了飞跃式的发展，取得了显著的成效。但同时也要看到国内药品生产质量安全现状不容乐观，由于98版GMP的标准较低使得我国药品出口和国际互认工作受到掣肘。（一）我国药品生产安全现状的必然要求。•2005年以后我国进入了药品安全事件高发期，历史沉积的各种社会矛盾在落后的生产力和管理水平与当前的社会、经济发展形势的对撞中得以爆发。新版GMP的实施虽不能从根本上解决医药行业长期存在的矛盾，但将在一定程度上起到净化市场，促进医药产业结构性调整，刺激制药装备改造升级，提升药品生产质量安全管理档次的积极作用。（二）全球经济一体化的必然要求•随着全球经济一体化的推进，药品监管法规和技术标准也必然会日趋全球统一，药品GMP也不例外，我国落后的制药工业装备水平和管理水平已不能适应国际药品监管组织对我国药品GMP标准提出的要求。二、修订了哪些内容？（三）修订的重点（一）修订的思路（二）修订的内容（四）新修订药品GMP的主要特点（一）修订的思路药品GMP修订工作于2006年9月启动，修订的核心思想是确保药品的生产质量，强调执行药品GMP的基础是诚实守信，将“安全、有效、质量可控”的原则系统地融入到药品GMP中。同时强化了药品GMP与药品注册和上市后监管的联系（二）修订的内容本次药品GMP修订涉及基本要求以及无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品五个附录。其中，基本要求、无菌药品、生物制品和血液制品附录主要参考了欧盟与WHO的相关药品GMP要求，原料药附录主要参考了ICHQ7。（三）修订的重点1.药品GMP基本要求2.无菌药品附录3.生物制品附录4.血液制品附录（新增）5.中药制剂附录6.原料药附录1.药品GMP基本要求•包括总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、附则等14章、54小节、313条，共计约3.2万字。•（1）适用于所有药品的生产•（2）详细描述了药品生产质量管理的基本要求•（3）基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容•（4）涵盖了WHO的GMP主要原则和欧盟GMP基本要求中的内容•（5）修订强调人员和质量体系的建设•（6）明确提出了质量风险管理的概念2.无菌药品附录•为保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据•（1）采用了欧盟和WHO的A、B、C、D分级标准•（2）对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求•悬浮粒子的静态、动态监测•浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测•（3）细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求•（4）增加了无菌操作的具体要求•（5）强化了无菌保证的措施3.生物制品附录•（1）主要参照了欧盟和WHO的相关GMP标准以及我国2005年着手修订的生物制品附录征求意见稿。•（2）根据生物制品生产的特点，重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求。•（3）强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求。4.血液制品附录（新增）•（1）参照了欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准、2007年血液制品生产整顿实施方案•（2）重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性•（3）涉及原料血浆的复检和检疫期、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节5.中药制剂附录•进一步提高中药制剂的生产质量管理水平•（1）强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求•（2）对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求•（3）对提取中的回收溶媒的控制提出了要求•（4）对人员、厂房与设施、物料、文件、生产、委托加工等基本要求中涉及的章节结合中药制剂的特点作了特殊的规定6.原料药附录•（1）主要依据ICHQ7修订•Q7已为美国、欧盟、日本等主要发达国家采纳并执行•我国是原料药出口的大国•（2）强化了软件要求•（3）增加了对经典发酵工艺的控制要求•（4）明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求（四）新修订药品GMP的主要特点•1.重点细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足•关于实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关事宜的公告（2011年第19号）•二、药品生产企业应按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求，建立和完善企业质量管理体系，建立和更新符合本企业实际的各类管理软件并验证和试运行，组织开展企业员工培训。相关工作应在2013年12月31日前完成。•2.强化了质量管理体系、质量风险管理、文件管理、变更控制、偏差处理、纠正与预防等内容•3.强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系•4.增强了指导性、可操作性，方便开展检查工作三、新版GMP与旧版GMP理念上的差别（一）GMP的原则始终如一（二）理念上的重大提升，内容上的极大完善（一）GMP的原则始终如一•防止污染、交叉污染、混淆和差错，保证产品的质量均一和稳定。•根本目的是“有效防控风险”。（二）理念上的重大提升，内容上的极大完善•1.全面质量管理概念的引入将改变企业实施GMP的组织结构甚至是管理模式•2.质量风险管理理念渗透在质量管理体系的个个环节•3.注重变更控制、偏差处理、纠正与预防•4.弄虚作假被视为完全不可接受的风险•5.注册批准的工艺和处方的法规严肃性•6.上市后的质量追踪•7.委托生产和委托检验1.全面质量管理概念的引入将改变企业实施GMP的组织结构甚至是管理模式•建设质量管理体系是保证从研发至临床用药指导的药品整个生命周期均能有效防控风险，持续提高产品质量。•研发生产销售临床指导2.质量风险管理理念渗透在质量管理体系的个个环节•在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行预测、评估、控制、沟通和审核的系统过程。与质量体系相结合，以科学数据、知识和实践经验为指导，用以维护产品质量的决策过程。•质量管理体系比喻成人的身体，质量风险管理则是人的灵魂。3.注重变更控制、偏差处理、纠正与预防•（1）变更控制—预防新的风险发生的系统，分为主动变更和被动变更，其风险应分级管理。•变更控制是质量管理体系当中的重要的系统，该系统是为有效防止变更事项对产品质量产生不利影响。其管理范围应是整个质量管理体系的各个环节和各种因素的变化。由若干个组织机构及其职责、文件和记录构成。•（2）偏差处理—通过调查控制已经发生的风险的系统，广义的理解是涉及产品质量的非正常事件均为偏差。如：投诉、召回、自检和检查缺陷等。•偏差处理的范围不仅局限于检验参数、工艺控制和操作参数，还包括程序、规程及行为方式等非参数化的非正常事件。参数正确，过程和行为错误仍为偏差。•偏差应根据引发风险的严重程度分级管理。•（3）纠正与预防—通过改变引发风险的条件，消除或降低风险，并防止类似风险的再次发生的系统。3.注重变更控制、偏差处理、纠正与预防•纠正与预防的范围除偏差外，还包括未产生偏差，但可能产生风险的坏的趋势。包括硬件、软件、人员和管理，也就是整个质量管理体系存在的漏洞和矛盾。•以上三者是针对企业明显存在的质量风险进行管理的核心系统，是企业建立质量管理体系的支柱。4.弄虚作假被视为完全不可接受的风险5.注册批准的工艺和处方的法规严肃性•改变批准的工艺和处方•（1）充分证明不影响质量的是简单变更，无需报批。•（2）证明影响或无法证明不影响质量的变更是复杂变更，必须报批。6.上市后的质量追踪•投诉与不良反应、产品发运与召回、产品质量回顾与分析较98版GMP均有均有极大的丰富，充分体现了新版GMP的建设质量管理体系，实现全面质量管理的理念。7.委托生产和委托检验•此项一直是GMP的空白点。纳入新版GMP既是监管现实的需要，也是监管政策法规发展的需要四、新版GMP认证检查思路的转变•（一）对企业的质量管理体系及其各系统进行系统的质量风险评估。•（二）风险评估以检查员的职业素养为前提，以企业提供的证据为依据，以风险的危害程度为标准，分级评估。次级风险如果显现出较为严重的系统管理问题，可上升为上一级风险。（一）对企业的质量管理体系及其各系统进行系统的质量风险评估。•检查的系统性、针对性、可操作性明显增强。•（二）风险评估以检查员的职业素养为前提，以企业提供的证据为依据，以风险的危害程度为标准，分级评估。次级风险如果显现出较为严重的系统管理问题，可上升为上一级风险。•《GMP认证管理办法》第十八条检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。具体如下：•1.严重缺陷指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的；•2.主要缺陷指与药品GMP要求有较大偏离的；•3.一般缺陷指偏离药品GMP要求，但不属于严重缺陷和主要缺陷的。五、药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题•（一）将新版GMP简单理解成为硬件改造和软件增补。没有理解建立质量管理体系是实施新版GMP的基础，质量风险管理是实施新版GMP的本质。五、药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题•（二）片面认为实施GMP就是增加企业成本，没有从企业综合管理成本和长远发展角度认识GMP。•1.新版GMP提高了企业产品的质量保证能力，降低了发生药害事件和不合格的风险。•2.新版GMP引入了全面质量管理和风险管理的理念，企业可以利用加强全面质量管理的机会，完善管理机制，大幅提高内部的工作效率，从而降低管理成本。•3.粗犷式的管理模式不能适应未来市场竞争对成本的要求，而新版GMP恰恰注重细节管理，在实施质量GMP的同时，可以利用GMP的理念和构架实施精准的成本控制，在满足质量要求的前提下，节约人工、物料、能源等项的开支，持续提高质量的同时，持续合理的降低生产成本。五、药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题•（三）机械的对照新版GMP的章节和条款，没有结合企业自身的品种特点、管理模式、人员结构和现有的生产条件，硬性对标，导致为GMP而GMP的应付思想，只做表面文章。如果企业能够充分理解GMP的宗旨、目的和本质，结合企业的实际条件，真正以提高本企业生产质量管理档次为出发点，以提高整体企业运行效率，合理降低管理成本为切入点，以防控质量风险为落脚点，以企业的长远发展为着眼点，相信大部分企业能够创造出具有本企业特色的GMP。五、药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题•（四）资金不足，人才匮乏六、对实施新版GMP的几点建议（一）建立全员参与的质量责任体系。（二）质量风险管理的理念贯穿于质量管理体系建设的始终。（三）质量风险分级管理（四）文件的起草、审核和批准（五）用风险管理的概念强化变更控制、偏差处理、纠正与预防系统的建设。（一）建立全员参与的质量责任体系•新版GMP引入的是全面质量管理的概念和模式，全员参与是必然的要求。•质量责任就是承担质量风险，质量责任不仅仅是质量受权人、质量保证部门的责任。每个员工都必须为自己造成的风险承担相应的责任。•企业实施新版GMP必须结合行政、人事、薪资等管理工作，详细制定各部门、各岗位和人员的职责和问责制度，将质量责任落实到人。•质量责任体系是建立质量管理体系的基础和前提。（二）质量风险管理的理念贯穿于质量管理体系建设的始终。•质量风险管理并非体系或系统，是意识、观念和行为准则，渗透在质量管理体系的各个环节，印记在每个员工的思想中。（二）质量风险管理的理念贯穿于质量管理体系建设的始终。•在建立质量责任体系的同时，开展风险因素的查摆工作，查摆的环节、内容要全面，思路要开阔，不能仅局限于