细菌耐药与抗生素合理应用

细菌耐药与抗生素合理应用复旦大学附属中山医院上海市院内感染质控中心何礼贤◈细菌耐药与抗生素选择性压力◈耐药时代的抗菌治疗策略---优化抗菌治疗◈抗生素政策细菌耐药的形成耐药基因–自发突变–基因转移耐药亚群的筛选–抗生素选择性压力新的耐药细菌抗菌药物耐药的发生医疗机构预防抗菌药物耐药行动耐药细菌耐药基因转移敏感细菌耐药菌株罕见耐药菌株为主暴露于抗菌药物对抗菌药物耐药菌株的选择医疗机构预防抗菌药物耐药行动抗生素导致细菌耐药最主要：增加选择性压力次要：去阻遏突变不肯定（很少）：促进基因突变或耐药质粒转移抗生素选择性压力反映抗生素使用强度与耐药菌株之间的宏观关系美国每年抗生素处方1.6亿份，用量2.5万吨，50%为动物、农业和水产养殖业使用在2.75亿人口中，平均每100人处方抗生素30份，用量达4.1公斤。大约有半数用药不合理中国年产抗生素原料大约21万吨,除去出口,其余18万吨在国内所有(医疗和农业),人均消耗138克,是美国人的10倍(中国新闻周刊2009.3.30)???临床抗生素不合理使用不确当的预防性使用无指征的治疗性使用不必要的使用广谱抗生素和联合用药缺少细菌学和药敏知识的不确当经验性用药缺少抗生素知识的不确当用药选择和给药方案抗生素疗程过长◈细菌耐药与抗生素选择性压力◈耐药时代的抗菌治疗策略---优化抗菌治疗◈抗生素政策抗菌治疗的困境抗生素广泛应用，选择性压力增加，耐药率不断上升；感染性疾病治疗仍然依赖抗生素.但因耐药,抗生素使用不断升级和扩展，反过来进一步加重耐药，形成恶性循环；感染性疾病病原学诊断特别是早期诊断仍很困难，明显削弱了抗生素治疗的靶向性；抗生素新药开发减缓，事实上也不可能出现期待中的“万能”药物。合理用药的定义（WHO,内罗毕,1995）病人接受的药物切合其临床需要，剂量确当，疗程足够，价格低廉抗生素合理使用在有明确指征下，选择适宜药物，并采用适当的给药途径、剂量和疗程，最大限度的发挥药物的治疗和预防作用，以达到杀灭病原体和(或)控制感染的目的，同时采用各种相应措施防止和减少各种不良反应的发生。(戴自英:实用抗菌药物学，1992)抗生素应用:合理与优化?合理优化目标消除感染尽可能优良的疗效治愈患者避免和防止耐药防止不良反应降低费用依据MICPK/PD优化治疗病原体覆盖正确的剂量(PK/PD)及时初始治疗正确的疗程提高生存率影响初始治疗的因素参考EurRespirRev2007;16:33修改⇒降阶梯+降阶梯策略:释义◈广谱覆盖以改善结局减少耐药选择性压力平衡◈不得已而为之又不得不为之妥协◈经验性治疗靶向治疗辩证统一降阶梯在临床实践中的应用降阶梯(n=88)升阶梯(n=61)不变(n=245)0601003050102040病死率%204080喹诺酮%调整抗生素的比例头孢吡肟碳青霉烯哌拉/他唑KollefMH.Chest2006;129:1210-1218降阶梯策略:目前临床问题既有认识和执行力度不足认为违背“抗生合理应用素原则”受抗生素政策限制又有过度过治过度覆盖(“大万能”)不敢降级临床上如何既充分覆盖又提高靶向性?流行病学资料危险因素评估铜绿假单胞菌MRSA不动杆菌属KollefMHClinicalInfDiseases31Suppl4:131-8,Sept2000VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例意大利udine教学医院：VAP经验性抗MRSA治疗入住ICU7d先期抗菌治疗65岁金葡携带涂片见G+球菌严重脓毒症/脓毒症休克≥2项：加入抗MRSA经验性治疗CID2006;42:1764-71通过评价危险因素，避免过度使用抗生素Leoneetal.CritCareMed2007;35:379-385**：3周内未住过院和10天内未用过抗菌药物，不覆盖铜绿假单胞菌避免过度使用抗生素Leoneetal.CritCareMed2007;35:379-385与后来分离到的病原菌药敏对照，区分为治疗确当和不确当两种，VAP相关病死率分别为10%（10/100）和27%（4/15）。经验性治疗超广谱抗生素36例中，15例为不确当治疗。避免过度使用抗生素Leoneetal.CritCareMed2007;35:379-385联合与单药治疗的随机试验•参加中心:美、加28个ICU.•病例数:740例疑诊VAP患者.•方法:美罗培南1.0q8h+环丙0.4q12hVs美罗培南1.0q8h•结果:d28病死率RR1.05;95%CI0.78-1.42;P=0.74住ICU时间住院总时间临床和细菌学反应率NS细菌耐药率艰难梭菌出现率•亚组分析(铜绿,不动,MDR-GNB)细菌清除率61.9%Vs29.9%,P=0.05临床有效率NS•结论:1.低危难治性GNB:单药与联合治疗结果相似;2.高危难治性GNB:联合治疗可以获得较好细菌学和临床疗效.WeisteinRA.2008JointICAAC/IDSA抗GNB足够覆盖一定要联合用药吗？如何降阶梯?•责任病原体诊断明确靶向治疗→狭义降阶梯微生物检测真阴性停药治疗反应很好短程治疗其他参考指标CPISPCTFigure：DurationofantibiotictherapyaccordingtoCPISEURRESPIRREV2007;16:43短程治疗减少耐药795例6~59个月龄的门诊儿童随机试验阿莫西林：90mg/kg·d×5d（N＝398）40mg/kg·d×10d（N=397）第28d鼻咽部PNSP短程组24%（基线27％）标准组32％（基线26％）OR0.77(95%CI0.60-0.97)P0.03结论：短程高剂量抗生素治疗可作为一种干预措施，对减少耐药菌传播有意义。JAMA2001;286:49-56DennesenPJ等的研究27例VAP临床和气管吸引物培养的研究，全部接受合理和足够的最初抗生素治疗。肠杆菌科N＝14铜绿假单孢菌N＝7，金葡N＝6，流感N＝3，肺链N＝1所有临床参数均在开始治疗6天之内显著改善；流感和肺链全部清除，而肠杆菌科细菌、铜绿、金葡持续，尽管体外药敏显示敏感。新的获得性定植，特别是铜绿和肠杆菌科细菌定植出现治疗的第2W提示：大多数VAP有效抗生素治疗疗效在最初6天内，新的定植出现在第2W，成为VAP复发的前奏。AJRCCM2001;163:1371VAP=ventilator-associatedpneumonia.APACHE=AcutePhysiologyandChronicHealthEvaluation.DennesenPJ,etal.AmJRespirCritCareMed.2001;163:1371-1375.ResolutionofInfectiousParametersinVAP–27patientswithVAP–Received14daysofadequateantibiotics–MeanAPACHEIIscore21.8±7.4–Dailyclinicalassessment–DailyquantitativeendotrachealaspirateculturesNumberofPatientsWithPositiveCultureInitialOrganism024681012141603691215HaemophilusinfluenzaeandStreptococcuspneumoniaeStaphylococcusaureusEnterobacteriaceaePseudomonasaeruginosaDaysNo.ofPatientsAdaptedfromAmJRespirCritCareMed.2001;163:1374.NumberofPatientsWithPositiveCultureNewOrganism0123456703691215HaemophilusinfluenzaeandStreptococcuspneumoniaeStaphylococcusaureusEnterobacteriaceaePseudomonasaeruginosaDaysNo.ofPatientsAdaptedfromAmJRespirCritCareMed.2001;163:1374.欧洲401例VAP抗生素治疗疗程的研究:累积存活率Chastre.JAMA200301020304050600.00.20.40.60.81.015-day8-day存活概率支气管镜检查后天数%42.1%62.3%020406080“8-day”(n=197)“15-day”(n=204)p=0.038在复发患者中多重耐药菌的出现Chastre.JAMA2003%◈细菌耐药与抗生素选择性压力◈耐药时代的抗菌治疗策略---优化抗菌治疗◈抗生素政策合理的抗生素政策限制无指征使用有指征者使用更理想---优化(optimization)–改善疗效–节约费用–防止和减少耐药◈限制抗生素使用降低耐药目前尚无高级别循证医学证据。“希望抗生素政策完全杜绝耐药性的发展是不现实的”(DaveyPG)。但是没有证据并非没有效果，因此决不应该否定抗生素政策的制定和执行。抗生素应用与耐药因果关系的证据抗生素用量的变化与耐药率的变化平行(有例外)医院内菌株耐药率较社区获得菌株的耐药率高医院感染暴发流行时，耐药菌感染患者先期抗生素应用显著高于对照组抗生素疗程越长，耐药寄殖菌的可能性越大Shlaesetal.CID1997;25:584大环内酯类销量PRSP的耐药率耐药率(%)大环内酯类使用量(DDD/1000)一项来自欧洲16个国家对PRSP耐药率回归性分析研究显示：大环内酯类抗菌药物的使用增加了PNSP的耐药率WernerCetal.EmergingInfectiousDiseases.Vol.10,No.3,March200401020304050600CI=95%r=0.88P﹤0.0011234567Cunha认为抗生素用量与耐药性仅部分相关。抗生素使用越多越容易引起耐药的概念并不完全;有些抗生素即使应用不多也容易耐药，如铜绿假单胞菌对CAZ和CIP耐药即是如此；相反，有些抗生素即使应用较广亦不易引起耐药，如铜绿假单胞菌对于美罗培南和头孢吡肟（马斯平）;抗生素使用时间的长短与耐药率无关，如呋喃坦啶、多西环素。一般说一种抗生素广泛使用后两年内不发生耐药，以后即使长期广泛使用其耐药的可能性亦很少.MedClinNorthAm2000;84:1407DragofToday1998;34:107人群抗生素使用强度与选择耐药影响因素StuartLevy提出选择耐药“阈值”理论：个人与整个人群不同，不同人群之间也不同;抗生素品种与细菌耐药关系不尽一致。Chunha提出根据抗生素发生耐药的可能性分为：–高耐药可能性药物—氨苄西林、庆大霉素、四环素、环丙沙星、亚胺培南、头孢他啶–低(无)耐药可能性药物—呋喃坦啶、哌拉西林、阿米卡星、多西环素、米诺环素、头孢吡肟（马斯平）、美罗培南结论：抗生素使用导致耐药的程度很难确定，不能根据抗生素的应用情况预测细菌对特定药物的耐药水平.AnnInternMed2001;134:298MedClinNorthAm2001;85:43降低肺炎链球耐药的可能措施合理用药运动–芬兰：90年代初发布减少门诊应用MAL，5年间处方量减少42％，A组溶血性链球菌对MAL耐药率下降48％–冰岛：90年代起4年间用抗生素日应用数减少9％，1993～1994年PNSP下降6％，儿童携带PNSP减少25％–美国：不能评价在美国合理用药运动对肺球耐药的影响研究者干预时间地区抗生素处方减少(％)PNSP分离率Gomzales等4mColorado24不能评价Finkelstein等1yMassachusetts,Washington12～16不能评价Belongia等4mWisconsin11～23无显著改变Hennessy等6m(初次干预)Alaska22降低9％Hennes