第十二章-太赫兹成像在生物医学中的应用

第十二章太赫兹成像在生物医学中的应用12.1发展机遇太赫兹科学在医学方面存在大量机遇。例如，它可以帮助人们提高空间分辨率和数据获取速率；还能帮助人们更好地理解太赫兹在复杂介质中的传播；再如发展内窥镜来观察体内的上皮表层。太赫兹科学在医学中应用的最好例子如图12-1所示。利用太赫兹反射式成像，研究人员无需进入到生物体内就可以确定细胞癌肿瘤的范围和深度。另外，利用太赫兹技术还可以探测X射线所无法成像的龋齿，以及对骨组织的进行三维成像。12.2应用潜力太赫兹辐射有望成为一种新的医学成像技术。水虽能强烈吸收太赫兹辐射，但不同组织中的水含量、结构和化学成分的差异正好产生了成像对比度。对于牙齿、皮肤、乳房等器官的研究表明：太赫兹成像能发现其它成像技术无法观察到的特征。图12-1就表明了太赫兹技术作为诊断工具的潜力。图中(a)部分给出了一个典型的皮肤癌的图像，从该图很难确定这个体内癌变的范围和深度。图(b)和(c)中给出了它的宽带太赫兹反射图。其中(b)利用表面细节特征进行了一定的优化处理。(c)对200-300μm米的深度进行了优化处理。这两副图显示出了(a)中所无法看到的肿瘤范围。将(d)和(e)中标准的病理学照片与以上这些成像照片作对比，由这些图可以看出太赫兹成像技术在医学上的实力。图12-1皮肤创伤的太赫兹图像12.3基本原理太赫兹辐射具有对生物材料高分辨率（100μm）成像的潜力，因为它的成像对比度机制和目前的成像技术不同。虽然核磁共振能在不同深度成像，同时还会提供一些化学信息，但它不适用于表面或很薄的上皮组织层成像。超声技术基于组织对声波的反射和吸收，其分辨率极限为500μm。目前，研究人员有可能实现太赫兹技术与超声成像技术的相互结合。光学层析(OCT)技术利用飞秒近红外光在表面或表面附近成像。该技术可以提供很高的分辨率和真实的结构信息，但成像的深度限制在1-1.25mm，而且其对比度机制基于组织中光学参数的变化。另外还有一些采用共焦结构或高频谱成像的光学技术，它们也能用于组织的表征成像。值得一提的是，上述的所有光学方法和太赫兹成像技术都是相容的。太赫兹成像可以提供组织表层下1-2cm的信息，而这一深度取决于组织中的水含量。虽然太赫兹图像的对比度与水含量有关，但局部环境的改变对观察到的信号也有显著的影响。在波导中传输的太赫兹或许能促进内窥方面的应用，同时探测器技术和成像算法的改进应该会使成像质量得到进一步提高。12.4太赫兹在生物医学中的应用在生命科学和医学诊断学领域，太赫兹成像技术势必会与已有的成像技术相抗衡，甚至会超越后者。在这一领域中，太赫兹成像有着巨大的潜力。它是研究树木年代学、病理学等的有力工具。12.4.1树密度测绘树木的宏观密度是木材和纸厂的一个关键参量，而且在木材加工过程中还是要经常测定它的宏观密度。但是从科学角度来说，还是木材的微观密度波动比较有研究价值。特别地，与树的年轮相关的不同密度有着非常高的利用价值，是树木年代学研究领域的中心。从这些年轮的密度轮廓，树木年代学家能得到气候变化的情况及过去几个世纪的森林燧石信息。太赫兹成像能够有效的对数密度进行测量。为证明这一点，现以水青冈（山毛榉）实验为例。由于太赫兹辐射对水有很高的灵敏度，所以先将14×14×1.7mm3大小的样品作烘干处理。然而，又由于周围储藏环境的问题，空气中的湿气会被木材重新吸收，最终导致被测样品中还有水分分布，其中水含量约占样品总重的12%。山毛榉横剖面的太赫兹图像，如图12-2所示。其中，a图为山毛榉切片的太赫兹图像，b图为利用重量/体积法所得到的密度图，c图为a图部分的吸收曲线图。从图中可以看出，树木年轮清晰可见。图中黑色的区域表示后来长出来的木材部分。由于其密度很大，因而它对太赫兹有较小的透明度。而图中灰白色的区域则表示早先生长的树木结构，由于它具有很大的细胞腔和较薄的细胞壁，所以它们太赫兹有很好的透过性。图12-2山毛榉切片的太赫兹图像及其密度图、吸收曲线图太赫兹成像能为树木密度的研究提供次年轮的分辨率。与喷砂处理方法相比，由于太赫兹成像是非破坏性的，所以这些样品可以被重复进行实验探测。另外，由于太赫兹辐射对人体无害。所以用太赫兹波来观测比用X射线直接扫描更具优势。由于它对水的高灵敏度，太赫兹辐射可以用来探测发现在树木和其他生物样品中的水沉淀物。12.4.2植物生理学1.监测植物中水的流动高大植物中的远距离水运输的物理机制至今仍是未解之谜。由于单靠毛细作用力是不能将水分从树的根部输运到100m高的树叶中的，所以人们猜测是内聚力的功劳，即由水分的蒸腾作用将水从地面有效的吸到树木高处。而且经大量的实验结果证明蒸腾作用对植物中的水分输运具有举足轻重的作用。然而，根据最新的实验结果导致人们对内聚力理论的正确性产生了怀疑。这主要是由于两项测量技术所得到实验结果与内聚力理论表现出了明显的不一致。这两项技术分别是木质压力探针和压力腔。显而易见，这项工作需要更多的关于植物中水分流速的精确实验数据。利用核磁共振技术可以有效的研究水分的蒸腾作用，而且已经有人利用此项技术研究了处于蒸腾状态下的玉米，所得到的结果是玉米中的水分流速率可达2mm/s。但是这项技术不好的一面是，它的成本太高，用起来不划算。太赫兹成像技术为监测植物中水输运注入了新的活力，它是基于太赫兹辐射对水的高灵敏性。水在1THz范围内的吸收光谱如图12-3（a）所示，从图中可以看出，在频率窗口内，没有特征吸收峰，而且吸收强度会随着频率的增加稳定增强。虽然大家都认同是由于水分子的集体平移导致是它对太赫兹无特征吸收，但相关的具体机制仍还存有争议。1THz对应的吸收系数是235cm-1。根据这个值，我们就能得出太赫兹信号的衰减是关于水膜厚度函数（简单起见，可以忽略反射损耗），如图12-3（b）所示。从中我们也可以得到这样一个结论：理想的生物样品都应该含有一定量的水分，而相应的水膜厚度则在100到200μm之间。而实际当中的大部分树叶都能很好地符合这个标准。图12-3图（a）水的吸收光谱，图（b）太赫兹信号的衰减是有关水膜厚度的函数大多数情况下，关于植物的太赫兹研究必须限制为单个树叶。所以，在植物不同部位收集水分流速的信息就显得不太可能。然而，对水分上升的动力学的相关研究，能够解决干旱严重的植物中的再水化时间。1.威灵仙在对这些威灵仙进行实验之前的一周内，先不给它们进行浇水。把一片活体树叶轻轻的夹到特定的支架上，而后用聚焦后的太赫兹对其扫描。在整个测量过程之中，可用汞灯对植物进行照射，以促使其能够充分蒸腾。图12-4威灵仙叶子的透射强度分布图威灵仙叶子在浇水当时和浇水后的144分钟所对应的空间分辨透射强度如图12-4所示。在这里假设空气对太赫兹没有吸收，且忽略反射损失。从图中可以看出在x=21mm和x=26mm两处有最小的透射强度，而它们又分别对应着含有大量木质导管的维管束。在对其进行浇水后，由于有水分流进叶子，所以整个透射强度有明显的下降，而且在透射强度最小位置的位置处变化最为明显。图12-5浇水后太赫兹通过叶子的总的透射强度为时间的函数如图12-5所示，浇水后太赫兹对叶子的透射强度为时间的函数。根据透射强度的减少趋势，我们可以预测出有关叶子的将来的一些信息。另外，还能粗略估算出叶子中的水含量。在浇水之前，太赫兹的平均透射比为13.43%。另外，通过平均吸收系数为165cm（对应于0.5THz（见图12-3），并且忽略反射损耗，这个衰减值对应于121.6μm厚的水膜。由于威灵仙的叶子厚度在180和220μm之间（只有主干上的叶子的厚度能达到500μm厚），所以得到的这个值是比较合理的。但在浇水后的三个小时以后，太赫兹对威灵仙叶子的透射强度已经降到12.80%。利用同样的方法所得到的水膜厚度为124.6μm。因此，在浇水后三小时内，水分含量以2.5%速度增加。虽然这里所用的平均吸收系数在某种程度上有些不准确，但我们可以肯定叶子中的水分含量以2-3%的速度增加。而且需要强调的是：采用其它任何的测量方法来提取活体植物中的这泄信息都是极其困难的。1−2.含羞草植物中的再水化过程一般会持续好几个小时。然而，有些植物的水分输运表现出了极快的动力学性质，其中之一就有含羞草。含羞草的图解如图12-6所示。当它受到外界的机械刺激之后，它的叶子会做出快速反应。这是由于叶环、叶枕中水分的迁移所导致的。这些叶枕有含有维管组织的中央核心，而在维管中则含有许多导管。这些维管组织被基本的植物组织即薄壁实质细胞的膨胀皮层所包围着。而且普遍认为：正是由于这些皮层细胞才导致膨压的产生和消失。图12-6含羞草在受激前后的图解如图b所示，主叶枕向下运动，小叶的三级叶枕向上运动，所以树叶才会合起来了。但这里还有一个问题那就是：在上述运动周期内即叶子由闭合到展开的过程，叶枕中的水分是静增加还是静减少。为解决上述问题，可以对单对三级叶枕进行测量，但是其中的一片叶子要被轻轻的夹放在两片透明的塑料片之间。这样就不会因为样品的几何形状的变化而使测得的信号强度发生改变。而且在实际的实验当中还可采取一些措施，以避免在两片塑料片间形成多次反射。三级叶枕的太赫兹强度图如图12-7所示，它同样也是时间的函数，图中所对应的积分范围在0.1－1.0THz之间。在时间0点对含羞草施加一机械刺激，而相应的太赫兹透射比会骤降6%。在随后的几秒钟内，太赫兹透射信号会逐渐回复到初始信号强度的98%。在这个快速恢复过程之后有紧接着一个极其缓慢的恢复过程，后者所需的全部时间可长达30分钟之久。但在这些过程完成以后，树叶又恢复到了非受激状态了。图12-7受激后三级叶枕对应的太赫兹透射强度图对于太赫兹透射信号的下降的观测，从中可以得到这样的结论：三级叶枕的膨压运动会导致叶枕水分的静增加。从这些结果我们也可以看出太赫兹成像技术能够对植物各部位的水分富集的变化进行无损害的监测。12.4.3医学成像现在已经有人重点研究太赫兹成像在医学诊断中应用。而且目前已经能够利用太赫兹成像技术来区分“新鲜的”、未经处理的各种组织样品的类型，以及对烧伤进行诊断（可参考第5章的相关部分），对骨溃疡和皮肤癌进行探测等。图12-8猪喉的太赫兹图象太赫兹用于医疗诊断还有非常大的潜力可挖，所以在这里我们只是利用猪喉和人的肝脏为例来说明太赫兹成像技术在医疗诊断方面的神奇。为了固定文中所用到的生物样品的蛋白质结构，可以先将它们浸泡在福尔马林溶液中数个小时。随后再用酒精和二甲苯除去它们中的水分。最后把它们嵌入到石蜡当中就可。对于组织病理学检查来说，可将石蜡块切成一些厚度在微米量级的切片，再对其进行着色处理，并用光学显微镜检验。相比而言，由于太赫兹能够穿透数毫米厚的脱水组织（对于含水的“新鲜”样品的透射深度只有几百微米），所以需要较厚的切片来保持样品对太赫兹有适当的吸收。所以文中所用的样品的尺寸规格是67mm(喉头)和mm（肝脏），它们的光学图像可参看图12-8a和12-11a所示。742××44050××1.时域成像猪喉可分为软骨区和软组织区。如果根据它的光学图像，如图12-8a所示，是很难将它们区分开的。如果利用不同的频率窗口对不同的组织进行太赫兹探测的话，再将所得图象进行对比，就可以将它们很好的区分开来。1.0-1.5THz频率窗口的太赫兹透射图像如图12-8b所示，图中黑色区域对应于生物组织的低透射区。而且样品中所有的组都等量的吸收了太赫兹辐射。因此在这个频率窗口不能将上述两个组织区分开来。因为猪喉周围的石蜡是非极性的，它对太赫兹几乎没有吸收，所以它在太赫兹图象中显得十分明亮。图12-9软组织（实线）和软骨（虚线）的吸收图如果利用0.2－0.5THz频率窗口对猪喉进行透射成像，那么所得的结果就完全不同了，如图12-8c所示。图中黑色区域表示软骨组织。在这个频率窗口，软骨组织对太赫兹的吸收明显要强于软组织。由图12-9可以证实这一点，它表示出了了两类组织的太赫兹吸收光谱。尤其在0.45THz处，软骨组织对太赫兹的吸收是软组织的20倍。所以，通过比较不同频率窗口的太赫兹图像可以来区分不同的生物组织。图