第13章--肝功能不全患者的临床用药

第十三章肝功能不全患者的临床用药肝脏是药物进行生物转化的主要器官，当肝功能不全时，药物的体内过程会产生明显变化，进而影响药物的疗效或毒性。因此肝功能不全与临床用药的关系在药物治疗中颇受关注，如何对肝脏疾病患者实施合理用药，达到满意疗效而减少不良反应是一项重要课题。本章内容第一节肝功能不全的病理生理特点第二节肝功能不全对药动学和药效学的影响第三节肝功能不全患者临床合理用药肝脏损伤轻度肝损伤肝功能不全肝衰竭肝功能不全：如果肝损害比较严重而且广泛，将引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁分泌和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变。肝衰竭：严重肝功能损害，肝脏不能消除血液中有毒的代谢产物或引起物质代谢平衡失调，产生中枢神经系统功能紊乱。主要表现为肝性脑病和肝肾综合征等。第一节肝功能不全的病理生理特点一、物质代谢障碍二、门静脉高压和门-体侧支循环的开放三、生物转化功能障碍四、胆汁分泌及排泄障碍五、凝血功能障碍六、免疫功能失调一物质代谢障碍（一）糖代谢障碍：低血糖（二）蛋白质代谢障碍：合成减少（三）脂质代谢障碍：血中胆固醇升高、肝内脂肪蓄积（四）水、电解质代谢紊乱二门脉高压和门-体侧支循环的开放门脉高压肝硬化时由于肝小叶结构破坏、再生结节形成、胶原纤维增多等原因，对肝窦及肝静脉的压迫导致门静脉阻力升高。门-体侧支循环门静脉系统和腔静脉系统之间存在许多交通支，当门静脉压力增高时，血液通过门-体侧支循环进入腔静脉系统，并因此造成侧支血管血流量增多而发生曲张。三生物转化功能障碍（一）药物代谢障碍（二）解毒功能障碍（三）激素灭活功能减弱四、胆汁分泌及排泄障碍肝细胞负责胆红素的摄取、运载、酯化、排泄等功能。当肝功能不全时，胆红素的上述任一环节发生障碍，均可产生高胆红素血症。肝细胞可通过各种载体摄入、运载和排泄胆汁酸。肝脏对一些内源性或外源性有毒物质的排泄，必须经过肝细胞的摄取、生物转化、输送及排出等一系列过程。五、凝血功能障碍肝细胞可合成大部分凝血因子、重要的抗凝物质如蛋白G、抗凝血酶Ⅲ、纤溶酶原、抗纤溶酶等。此外，很多激活的凝血因子和纤溶酶原激活物是由肝细胞清除，因此肝功能不全可导致机体凝血与抗凝血平衡紊乱，血液凝固性降低，是肝病患者出血倾向的重要原因。六、免疫功能失调库普弗细胞（kupffercell）是存在于肝窦内的巨噬细胞，可吞噬清除来自肠道的异物、病毒、细菌及毒素等，并参与清除衰老破碎的红细胞以及监视杀伤肿瘤细胞。当肝功能不全时，常有免疫能力低下，易发生肠道细菌移位及感染等。第二节肝功能不全对药动学和药效学的影响一、肝功能不全对药动学的影响二、肝功能不全对药效学的影响一肝功能不全对药动学的影响（一）吸收异常（二）表观分布容积增大（三）肝脏代谢能力降低（四）药物排泄量降低二肝功能不全对药效学的影响（一）对药物敏感性增高（二）对药物的反应性降低（一）对药物的敏感性增高镇静催眠药：苯二氮卓类除极化型肌松药：琥珀胆碱中枢镇痛药：吗啡、哌替啶抗凝血药：华法林（二）对药物的反应性降低袢利尿药前体药物：泼尼松β受体激动药：异丙肾上腺素第三节肝功能不全患者临床合理用药一、肝功能损害程度的分级二、肝功能不全临床用药注意事项一、肝功能损害程度的分级二肝功能不全临床用药注意事项（一）尽量选择不经肝脏消除的药物，禁用或慎用对肝功能损害的药物（二）精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物（三）避免选用前体药，直接选用活性药（四）应注意减少剂量或延长给药间隔时间（五）正确解读血药浓度监测结果（六）充分考虑肝功能不全时某些药物敏感性的变化（一）尽量选择不经肝脏消除的药物，禁用或慎用对肝功能损害的药物（二）精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物肝脏是体内唯一能调节自身生长的器官。人类肝脏被部分切除后，肝脏的再生能力足以维持肝功能处于正常水平。很多情况下，停止使用疗效不确定的无特异性治疗作用的药物，充分卧床休息，可能对肝脏的修复效果更好，因为疗效不确定的药物本身也会加重肝脏清除的负担。（三）避免选用前体药，直接选用活性药前体药物需经过肝脏代谢后才具有药理活性，当肝功能不全时，肝脏的代谢作用减弱，使前体药物的活性减弱，应避免使用。（四）应注意减少剂量或延长给药间隔时间五正确解读血药浓度监测结果1.考虑血浆蛋白结合率的影响2.考虑活性代谢物的影响（六）充分考虑肝功能不全时某些药物敏感性的变化重度肝病患者慎用中枢抑制药，可能会发生危险的深度中枢抑制，主要原因是中枢受体敏感性增高，如GABA受体随肝病严重程度而增加；避免长期大量应用呋塞米、噻嗪类利尿药，因能降低血钾诱发肝性脑病；避免使用ACEI和NSAID，以免诱发急性肾衰竭。