中国医科大学病理生理学第九版课件09-第九章-应激

作者:章卫平、李忆东单位:海军军医大学第九章应激目录第一节概述第二节应激时机体功能代谢改变及机制第三节应激与疾病第四节病理性应激的防治原则重点难点熟悉了解掌握1.应激的概念和生理病理意义2.应激时交感-肾上腺髓质系统和肾上腺皮质激素的变化和意义3.应激性溃疡的概念及发病机制1.应激原的概念和应激反应的分类2.急性期反应和急性期蛋白的概念3.应激时机体的代谢和器官功能变化1.应激时的其他神经内分泌反应2.细胞应激、热休克蛋白、氧化应激的概念概述第一节1.美国生理学家Cannon首先发现，动物在处于威胁性的紧张环境或受到强烈的躯体刺激时，有肾上腺激素释放入血，他因此提出了交感神经系统在机体紧急情况下起重要平衡作用的紧急学说（emergencytheory）（一）应激概念的形成与发展病理生理学（第9版）一、应激的概念2.加拿大内分泌生理学家Selye第一个明确提出了应激（stress）和应激原（stressor）概念，在Selye的应激理论中，他强调了应激的非特异性和垂体－肾上腺皮质系统激活在应激中的作用。他还是第一个提出良性和劣性应激的人病理生理学（第9版）3.二战之后，社会心理因素在应激和疾病发生发展中的重要作用越来越受到关注，研究表明心理应激与身心疾病（psychosomaticdisease）的发生密切相关4.近些年的研究还证实不仅高等生物，当原核或真核单细胞生物遭遇各种明显的环境变化或遭遇大分子损伤时，亦能产生被称为细胞应激（cellularstress）的一系列适应性的变化，以增强细胞抗损伤能力和在不利环境下的生存能力。细胞应激的证实表明应激反应的保守性病理生理学（第9版）应激的概念应激是指机体感受到各种内外环境因素和社会心理因素的强烈刺激时，为满足其应对需求，内环境稳态发生的适应性改变与重建机体内在条件（基因型、神经内分泌和免疫功能状况）（物理、化学、生物、社会或心理因素）特异性反应非特异性反应躯体或心理应激应激原外在条件（营养状况、环境条件和药物影响等）病理生理学（第9版）病理生理学（第9版）二、应激原1.外环境因素如温度的剧变，射线、噪声、电击、低氧等2.内环境因素创伤、感染、中毒、血液成分的改变等3.社会和心理因素如职业竞争、工作压力、人事纠纷、重大或突发的生活事件（如亲人亡故、婚姻解体）、社会动荡（战争、突发事件）以及自然灾害（地震、水灾、飓风）等病理生理学（第9版）三、应激反应的分类1.按应激原的种类分躯体性应激（physicalstress）和心理性应激（psychologicalstress）2.按应激原的作用时间分急性应激和慢性应激3.按应激原的作用强度和对机体的影响分生理性应激或良性应激（eustress）和病理性应激或劣性应激（distress）应激时机体功能代谢改变及机制第二节病理生理学（第9版）一、应激时的神经和内分泌反应应激时机体的神经内分泌反应CRH（corticotropinreleasinghormone）：促肾上腺皮质激素释放激素；ACTH（adrenocorticotropichormone）：促肾上腺皮质激素病理生理学（第9版）（一）激活蓝斑－交感－肾上腺髓质系统1.中枢效应引起兴奋、警觉、紧张及焦虑反应2.外周效应血浆去甲肾上腺素和肾上腺素（epinephrine）浓度迅速升高，可高达几倍，甚至几十倍（1）增强心脏功能心率，心收缩力心输出量血压，组织的血液供应病理生理学（第9版）（2）调节血液灌流血液重新分布，保证心、脑、骨骼肌的血供（3）改善呼吸功能支气管扩张，提供更多的氧气（4）促进能量代谢糖元、脂肪分解能量产生增加病理生理学（第9版）不利影响：（1）（腹腔）小血管的持续收缩，导致组织缺血、缺氧→可诱发应激性溃疡（2）血小板数目，黏附聚集→血液黏滞度→易于形成血栓（3）代谢率、心肌耗氧量→应激性心律失常病理生理学（第9版）（二）激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统切除双侧肾上腺后，动物对有害刺激的抵抗能力明显降低应激时，血浆糖皮质激素（glucocorticoid，GC）的水平迅速增高病理生理学（第9版）（1）中枢效应适量CRH↑促进适应兴奋或愉快感过量CRH↑适应障碍焦虑、抑郁和食欲不振等（2）外周效应GC分泌量增多，对抗有害刺激，发挥对机体广泛的保护作用GC持续过量对机体产生不利影响病理生理学（第9版）积极作用有利于维持血压：允许作用（permissiveaction）有利于维持血糖：促进蛋白质的分解和糖异生、升血糖有利于脂肪动员：促进脂肪分解、供能对抗细胞损伤：稳定溶酶体膜，减轻组织损伤抑制炎症介质的生成、减轻炎症反应抑制免疫功能抑制甲状腺和性腺功能导致胰岛素抵抗，血糖和血脂升高不利影响病理生理学（第9版）（三）其他神经内分泌反应1.胰高血糖素↑、胰岛素↓：维持血糖水平2.醛固酮、抗利尿激素↑：促进水钠的重吸收3.β-内啡肽↑：很强的镇痛作用、抑制ACTH、GC的分泌病理生理学（第9版）二、应激时的免疫系统反应应激，如感染、急性损伤可直接引发免疫反应，也可通过神经内分泌系统导致免疫功能的改变免疫系统则能通过产生的多种神经内分泌激素和细胞生长因子，改变神经-内分泌系统的活动神经、内分泌和免疫系统通过相互间的作用，共同参与对应激的调控病理生理学（第9版）应激时神经、内分泌和免疫系统间的相互作用病理生理学（第9版）三、急性期反应和急性期蛋白急性期反应（acutephaseresponse，APR）是感染、烧伤、大手术、创伤等强烈应激原诱发机体产生的一种快速防御反应，表现为体温升高、血糖升高、分解代谢增强、血浆蛋白含量的急剧变化急性期蛋白（acutephaseprotein，APP）急性期反应过程中发生变化的相关蛋白病理生理学（第9版）APP生物学功能（functionofAPP）1.抗感染2.抗损伤3.调节凝血与纤溶4.结合运输功能病理生理学（第9版）四、细胞应激反应细胞应激反应（cellularstressresponse）是指在各种有害因素导致生物大分子（如膜脂质、蛋白质和DNA）损伤、细胞稳态破坏时，细胞通过调节自身的蛋白表达与活性，产生一系列防御性反应，以增强其抗损伤能力、重建细胞稳态应激反应是非常保守的反应，不仅存在于高等动物，也存在于低等动物及单细胞病理生理学（第9版）活性氧紫外线电离辐射缺氧渗透压变化炎症因子冷热机械作用毒物激活细胞的信号转导通路细胞应激基因表达改变适应反应（存活）或发生细胞凋亡病理生理学（第9版）细胞的应激反应包括一系列高度有序事件，如细胞对应激原的感知，应激原诱发的细胞内信号转导和激活特定转录因子，导致基因表达的改变，诱导多种特异性和非特异性的对细胞具有保护作用的蛋白病理生理学（第9版）应激原细胞的受体或感受器激活细胞信号传导通路激活转录调控因子改变下游基因表达，诱导具有保护作用的蛋白质清除应激原、修复损伤、增生细胞凋亡细胞坏死过强病理生理学（第9版）（一）热休克反应（heatshockresponse）是指生物体在热刺激或其他应激原作用下所表现出的以热休克蛋白生成增多为特征的反应，也称热应激热休克可以激活转录因子热休克因子（heatshockfactor，HSF）,诱导热休克蛋白（heatshockprotein，HSP）的生成。此外低氧、缺血、活性氧、基因毒物质、ATP缺乏、以及感染等也可快速诱导HSP的生成病理生理学（第9版）热休克蛋白（HSP70）的诱导应激原HSP70HSF蛋白变性HSP70基因HSP70HSFHSFHSFHSFHSFHSFHSP70增加HSP70病理生理学（第9版）1.HSP的分类按分子量分为HSP110、HSP90、HSP70、HSP60等2.HSP的功能作为分子伴侣（molecularchaperone）（1）帮助新合成蛋白质正确的折叠和运输（2）促进变性蛋白的复性，防止它们的凝聚（3）当蛋白质损伤严重不能复性时，协助蛋白酶系统对它们进行降解热休克蛋白（heatshockprotein,HSP）病理生理学（第9版）（二）氧化应激（oxidativestress）由于内源性和（或）外源性刺激使机体自由基产生过多和（或）清除减少，导致氧化-抗氧化稳态失衡，过多自由基引起组织细胞的氧化损伤反应称为氧化应激病理生理学（第9版）五、应激的心理行为反应（1）积极的心理反应：提高机体的警觉水平和活动能力，集中注意力，动员全部力量，增强对应激原的判断和应对能力（如急中生智）（2）消极的心理反应：降低机体的活动水平，使人意识狭窄、行为刻板，表现为对应激原的无能为力，但也具有缓解心理应激水平与内心痛苦的作用（一）心理反应1.分类病理生理学（第9版）2.表现（1）情绪反应：主要包括焦虑、抑郁、恐惧和愤怒等，这些负面的情绪反应既是对各种应激原的最初反应，也是引起后续反应的信号，进而动员机体全部的应对能力（2）行为反应：是指机体为缓解应激对个体自身的不利影响、摆脱心身紧张状态而采取的行为应对策略，包括敌对与攻击、逃避与回避、冷漠、无助与自怜、物质滥用（如酗酒、暴饮暴食、药物滥用）等病理生理学（第9版）2.表现（3）心理自卫：是指个体处于挫折与冲突的应激情境时，为了解脱烦恼、摆脱困境、缓解痛苦与不安，而发生的一种自觉或不自觉的适应性心理倾向与心理活动，以稳定情绪、恢复心理平衡。常见的表现形式包括否认、转移、合理化、升华、补偿、幻想、潜抑、推诿和幽默等应激与疾病第三节病理生理学（第9版）1.应激性疾病：应激起主要致病作用，如应激性溃疡2.应激相关疾病（stressrelateddiseases）:应激在其发生发展中是一个重要的原因或诱因，如原发性高血压、冠心病、溃疡性结肠炎、代谢性疾病、支气管哮喘、癌症、抑郁症等应激可引发有机体功能和代谢的变化，强烈应激或慢性应激与多种疾病的发生密切相关病理生理学（第9版）一、应激与心血管疾病应激时，交感神经被激活，大量儿茶酚胺和加压素被释放，加上肾上腺皮质分泌大量糖皮质激素，循环与组织肾素–血管紧张素系统激活，使心率增快，心肌收缩力增强，心排血量增加，血压升高，从而保证应激状况下组织，特别是重要脏器的供血需要病理生理学（第9版）应激对心血管系统的影响病理生理学（第9版）强烈的应激以及长时间的心理性应激可对心血管系统产生不利影响，促进下述心血管疾病的发生与发展1.心源性猝死2.冠状动脉性心脏病3.高血压病理生理学（第9版）二、应激与消化道疾病（一）功能性胃肠病肠易激综合征（irritablebowelsyndrome,IBS）与心理性应激密切相关，被认为是经典的心身疾病之一。该病以20～50岁发病者居多，女性多于男性。临床上主要表现为慢性和反复发作的腹痛、腹胀、腹鸣、便秘或腹泻等症状，但没有发现肠道明显的形态和生化方面的异常病理生理学（第9版）（二）应激性溃疡指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其他应激情况下，出现胃、十二指肠黏膜的急性病变。表现为胃肠黏膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔发生机制：1.胃肠黏膜缺血2.黏膜屏障功能降低3.其他损伤因素如胆汁逆流等病理生理学（第9版）三、应激与精神神经疾病（一）应激性精神障碍1.急性应激障碍由于急剧、严重社会心理因素的强烈刺激，即刻（1h内）发生的功能性精神障碍表现为强烈恐惧体验的精神运动性兴奋，如叫喊、无目的地乱跑、甚至痉挛发作；或者表现为精神运动性抑制，如不言不语、甚至木僵。应激原消除后，经适当治疗，预后良好，精神可恢复正常，一般无人格缺陷病理生理学（第9版）2.创伤后应激障碍（posttraumaticstressdisorder，PTSD）是指经受异乎寻常的威胁性或灾难性心理创伤后，延迟出现并长期持续的精神障碍综合征个体以反复重现和体验先前的恐怖经历或目睹的应激场面（如残酷的战争、突发性自然灾害、被强暴或劫持、以及长期的身心虐待）为特征，表现为极度恐惧、痛苦和无助，并伴有情绪的易激惹和回避行为。这种特殊的心身反应状态与应激事件的发生密切相关，且会在应激原撤除