肝癌的诊断与治疗

肝癌的诊断与治疗进展单县东大医院房磊肝癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内占恶性肿瘤的第6位，在中国和韩国等高发区男：女＝7：1，一般男：女＝4：1。平均发病年龄为50－60岁，我国的发病率占世界的45％。世界每年肝癌新发病例62.6万例，位居恶性肿瘤发病率第6位，死亡59.8万例，占死亡率第3位，5年生存率低于5％。概述HCC是全球第六位最常见恶性肿瘤－第三位最常见肿瘤相关性死亡原因瘤种新发病例（万）排名死亡病例（万）排名肺癌135.01118.01乳腺癌115.0241.15结直肠癌100.0352.94胃癌93.4470.02前列腺癌67.9522.16肝癌*62.6659.83Who2005;55:74–108*包括HCC及胆管细胞癌（10%）中国为HCC高发地区GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-108•2002年全球新发病例626,162•中国病例占55％，约344,000•男性高发于女性(2.67:1)概述-常见的致病因素1.化学致癌物包括性激素、N-亚硝基二甲苯、黄曲霉等，研究最深入、也是最强烈的天然化学致癌物是一种普遍存在的黄曲霉菌属真菌的产物，称为黄曲霉毒素B1；黄曲霉菌和其产物可见于各种储存的谷物，特别是一些湿热地区贮存在冷藏条件下的大米这样的谷物里。最强的肝癌致癌物是由植物、真菌、细菌合成的天然产物。概述2.肝炎病毒研究显示慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者与肝细胞癌（HCC）发生率增高有密切关系，从HBV感染到HCC发生的平均时间约为52年，现认为其自然病史大约为24个月，按肝癌的发展可分为：⑴亚临床前期指从病变开始到作出亚临床肝癌诊断之前，临床难以发现，平均约10个月左右。⑵亚临床期从亚临床肝癌诊断建立至出现症状之前，平均约8个月左右。⑶临床期出现肝癌临床表现，此时多为中晚期，约6个月左右。概述2.肝炎病毒与之相比，从丙型肝炎病毒（HCV）感染到HCC发生的平均时间为62年，而输血引起的HCV约为40—50年。HCV相关HCC常伴有肝硬化，而HBV相关HCC仅一半有肝硬化，其余为慢性活动性肝炎。60％—80％的HCC被证实有慢性活动性肝炎。在美国肝癌的发病率增加主要与丙型肝炎病毒感染增加有关，其中5％－30％发展成慢性肝病，其中20%~30％又发展为肝硬化，而肝硬化病人每年有3％－5％成为肝癌。感染丙肝后一生中发生肝癌的危险为30%。概述3.其它与HCC相关的因素（1）.非酒精性脂肪性肝炎，发生在病理性肥胖的病人（体重指数≥35），死亡的危险比正常女性和男性高1.68倍和4.25倍。（2）.肥胖者发生肝癌的机会也增加，（3）.在美国酒精性肝硬化占了肝细胞癌的1/3，（4）.血色病，（5）.Wilson病，（6）.α—抗胰蛋白酶缺乏等。HCC的危险因素:地域差异20%50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%≤10%丙肝亚洲/非洲**日本除外LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17酒精其他乙肝日本欧洲/北美所有地区概述肝癌常见的临床表现1.症状腹痛（91％）、腹胀（43％）、体重减轻（35％）、乏力（31％）、饱胀和厌食（27％）、呕吐（8％）等。2.体症肝大（84％）、脾大（65％）、腹水（52％）、黄疸（45％）、发热（38％）、肝杂音（28％）、消瘦（11％）等。乏力和不适在东方HCC患者中占70％。概述肝癌常见的临床表现3.伴癌综合症⑴低血糖与肝细胞能异位分泌胰岛素样物质，肿瘤贮存糖原过多、抑制胰岛素酶生成、或分泌胰岛β细胞刺激因子而使血糖降低。⑵红细胞增多症可能为红细胞生成素增多所致。⑶高钙血症可能与肝癌细胞分泌异位甲状旁腺激素有关。⑷其他还可有高胆固醇血症、异纤维蛋白血症、类癌综合症、甲状腺激素结合球蛋白增高、性征改变（男性乳房发育、睾丸萎缩、性早熟）等。肝癌的辅助检查HCC的血清检测指标甲胎蛋白（AFP）AFP是诊断HCC和临床随访的首选血清学检测指标，大约60％－90%肝细胞癌升高。AFP是哺乳动物在胚胎期由肝细胞和卵黄囊合成的胚胎性血清蛋白，正常情况下主要存在于胎儿组织中，故称甲胎蛋白。成年期AFP主要来源于内胚层的恶性肿瘤，如肝癌及性腺肿瘤。在肝细胞恶变过程中，某些细胞基因被重新激活，原已丧失合成AFP能力的细胞又重新开始合成，其含量在肿瘤患者体内明显增加。从病理类型看，胆管细胞癌、高分化和低分化肝细胞癌，或已坏死液化者均可阴性，因高分化的肝癌细胞很少产生或不产生AFP；分化差的肝癌细胞也不产生AFP，只有中度分化的肝癌细胞能合成AFP。肝癌的辅助检查HCC的血清检测指标甲胎蛋白（AFP）多年试验证实，AFP是诊断原发性HCC最敏感、最特异的指标。AFP的特异性仅次于病理检查的诊断方法，假阳性率约20％。AFP的测定是目前最好的早期诊断方法，可早于临床症状出现6—12个月作出诊断。肝癌的辅助检查HCC的血清检测指标甲胎蛋白（AFP）AFP100—350ug/l密切随访，注意小肝癌的可能。AFP350—500ug/l参考其它检查高度警惕肝癌可能。AFP500—1000ug/l含量短期内升高，肝癌可能性很大。AFP1000ug/l基本可确定肝癌。肝癌的辅助检查HCC的血清检测指标甲胎蛋白（AFP）异质体AFP异质体是一种单链糖蛋白，不同组织细胞合成AFP异质体其糖链结构有所不同，对植物凝集素的结合能力亦不同。意义：提高诊断率以AFP＞400ug/l为诊断肝癌阈值，阳性率60％，亚临床肝癌和小肝癌阳性率为40.7％—47.6％，两种指标（AFP与AFP异质体）联合阳性率可达96.2％。肝癌的辅助检查HCC的血清检测指标γ—谷氨酰转肽酶（γ—GT）γ—GT同工酶主要来源于肝脏的细胞膜蛋白，与细胞的氨基酸吸收以及生理解毒功能有关，在不同组织和不同发育阶段，γ—GT可出现同工酶改变。在发生肝细胞癌变时，γ—GT同工酶活性增高，通常比相应组织高出10倍以上，慢性肝炎、肝内、外梗阻及一些肝外肿瘤也有明显γ—GT同工酶升高，故总γ—GT同工酶活性测定对于肝癌诊断特异性较差；但如无肝外疾病或AFP阴性肝癌有一定价值。肝癌的辅助检查HCC的血清检测指标岩藻糖苷酶（α—L—FucosidaseAFU）是存在于血清中的一种溶酶体酸性水解酶，广泛存在于人体组织细胞，参与糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。原发性肝癌患者血清AFU显著高于其它良、恶性肿瘤，其活性动态曲线对判断肝癌治疗效果、估计预后和判断肿瘤有无复发有着重要的临床意义。但AFU升高在某些转移性肝癌、肺癌、卵巢癌及某些非肿瘤性疾病如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血也可出现，应注意鉴别。肝癌的辅助检查HCC的血清检测指标异常凝血酶原（APT）在正常情况下，肝细胞内质网的凝血酶前体经VitK依赖性酶的作用，使肽链N端的10个氨基酸残基羧化成γ—羧基谷氨酸，从而形成活性凝血酶原。γ—羧基谷氨酸是凝血酶原参与凝血过程中与Ca＋2结合的必需基团。当HCC时缺乏VitK、羧化酶或存在VitK拮抗剂，羧化作用不完全，形成异常凝血酶原（γ—脱羧凝血酶原蛋白，des—γ—corboxyrrothrombinproteinPIVKA—2），91%HCC患者出现APT升高。但其它肝病如慢活肝、转移性肝癌及VitK缺乏也可升高。肝癌的辅助检查超声检查研究显示，超声检查比反复测定AFP敏感，对诊断高危人群的小HCC尤为敏感。超声可以显示直径为2cm以上的肿瘤，对早期诊断有定位价值，对AFP阴性病例，B超检查尤为重要。CO2超声造影可进一步提高小肝癌的检出，尤其是≤1cm的微小肝癌。CO2超声造影对小肝癌的检出率可达95％，最小可发现0.5cm的微小肝癌。肝癌的辅助检查超声检查通过彩色多普勒超声成像（CDFI），可以分析测量进出肿瘤的血流量，判断病灶的供血情况，有助于肝脏其它占位病变的鉴别诊断，如肝血管瘤、肝内局限性脂肪堆积、肝脓肿、肝硬化结节、炎性假瘤及肝包虫病等。肝癌的辅助检查CTCT对肝癌的诊断阳性率达94％，可显示2cm的肿瘤，螺旋CT造影剂增强扫描可显示早期肿瘤，如结合肝动脉造影或注射碘油的肝动脉造影，对1cm以下肿瘤检出率可达80％以上。经动脉门静脉成像CT，敏感性高，可发现0.3cm的小肝癌。但缺点是检测到的微小病变可解释为血流空白和良性病变，也可解释为假阴性。肝癌的辅助检查MRIMRI检查无电力辐射，特别适合探测肝内病变，对于鉴别肝血管瘤有较大价值。目前应用较多的肝脏特异性MRI对比剂为肝阳性对比剂（Mn—DPDP）和另一类网状内皮系统对比剂（SIPO）明显提高了肝内小的恶性肿瘤的检出率，尤其是5mm左右的小结节。应强调的是在常规肝脏CT及MRI检查中，除平扫外，还应包括强化扫描，缺乏强化扫描的肝脏检查是不完善的检查。肝癌的辅助检查X线血管造影选择性腹腔动脉造影和肝动脉造影能显示直径在1cm以上的癌结节，阳性率达87％，结合AFP，常用于诊断小肝癌。一般在超声显像、CT或MRI检查不满意时进行此项检查。多结合肝动脉栓塞化疗同时使用。数字减影肝动脉造影（DSA）可清楚显示直径≥1.5cm的小肝癌肝癌的诊断诊断标准1.AFP＞400ug/l，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并能触及明显肿大、坚硬及有结节肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。2.AFP≤400ug/l，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并有两种影像学检查具有肝癌特征的占位性病变者；或有两种肝癌标志物（AP、γ—GTⅡ、AFP、AFU等）阳性及一种影像学检查具有肝癌特征的占位性病变者。3.有肝癌的临床表现，并有肯定的远处转移灶（包括肉眼看见的血性腹水或在其中找到癌细胞），并能排除继发性肝癌者。（2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订）肝癌的诊断鉴别诊断1.继发性肝癌一般发展较慢，症状减轻，AFP常阴性，多由胃肠道、呼吸道、泌尿道恶性肿瘤和乳腺癌转移而来，确诊的关键是找到肝外的原发灶或病理证据。2.活动性肝病肝病活动时，AFP升高，此时应结合ALT及AFP异质体检测以及其它肝癌标志物综合分析，如ALT持续增高至正常的数倍，AFP和ALT动态曲线平行或同步升高，慢性活动性肝病可能性较大；如二者分离，AFP升高而ALT正常或由高降低，则多考虑肝癌。3.其它还应与肝硬化、肝脓肿、肝血管瘤、多囊肝、包虫病相鉴别。•早期筛查：肝硬化或其他高危人群－－有助于早期诊断及治疗，改善预后1•推荐筛查期：每6月一次•推荐筛查方式：超声检查•AFP用于早期筛查的意义尚待明确2HCC的早期筛查原则1.ZhangBH,etal.JCancerResClinOncol2004;130:4172.LlovetJMandBruixJ.JHepatol2008;48:S20-S37肝癌的治疗手术治疗早期病人，特别是小肝癌病人，手术切除是提高5年生存率的最有效治疗手段。手术和肝移植在有适应症的病人最好，5年生存率可达到50%～70%。根治性切除的病人2年的复发率高达50%。肝癌的治疗手术治疗手术的适应症(1).诊断明确，估计病变局限在一叶或半肝者。(2).临床诊断不能排除肝癌，必要时探查切除。(3).肝功能正常，A/G＞1.5，T＞65g/l,TBil＜25umol/l,凝血酶原时间不低于正常的50％；肝硬化时，ChildA级。(4).无明显黄疸，无门静脉癌栓，无腹水及远处转移者。(5).心、肺、肾功能良好，可耐受手术。肝癌的治疗手术治疗手术禁忌症（1）.严重肝硬化或肝萎缩。（2）.严重肝功能异常，尤其胆碱脂酶＜4000u/l，A/G倒置，或PTT延长。（3）.肝细胞黄疸。（4）.腹水。（5）.肿瘤过大，余肝较少。肝切除量在肝功能正常者不超过70％，中度肝硬化者不超过50％，或仅能行半肝清除。（6）.肿瘤广泛播散，或散在多结节型。（7）.门静脉或肝内门静脉同时有癌栓。（8）.其它心、肺、肾疾病不能耐受手术。肝癌的治疗手术治疗肝移植是治疗小肝癌和