氯喹抗疟机制

抗寄生虫药AntiparasiticDrugs一、抗疟药1、主要用于控制症状的药物氯喹（chloroquine）【体内过程】①口服吸收快而完全，血药浓度达峰时间为1~2小时；②血浆半衰期数天至数周，并随用药剂量增大而延长；③广泛分布于全身组织，在肝、脾、肾、肺组织中的浓度常达血浆浓度的200~700倍，红细胞内的浓度比血浆浓度高10~20倍，而被疟原虫入侵的红细胞又比正常红细胞高出25倍。【药理作用及临床应用】1）抗疟作用：对红细胞内期裂殖体有杀灭作用，能迅速有效地控制临床发作。其特点是起效快、疗效高、作用持久。通常用药后24~48h内临床症状消退，48~72h血中疟原虫消失。氯喹也能预防性抑制疟疾症状发作，在进入疫区前1周和离开疫区后4周期间，每周服药一次即可。氯喹对红细胞外期疟原虫无效，不能用于病因性预防，也不能根治间日疟。氯喹抗疟机制：①氯喹（弱碱性）食物泡内pH蛋白酶活性疟原虫利用宿主Hb能力虫体必需氨基酸缺乏；②抑制血红素聚合酶血红素堆积虫体胞膜溶解；③氯喹可插入疟原虫DNA双螺旋结构中，形成稳固的DNA-氯喹复合物，影响DNA复制和RNA转录，从而抑制疟原虫的分裂繁殖。敏感恶性疟原虫体内氯喹浓度高，而耐药恶性疟原虫体内氯喹浓度低。疟原虫对氯喹耐药的机制可能与药物从虫体排出增多或浓集能力降低有关。2）抗肠道外阿米巴病作用（阿米巴肝病）3）免疫抑制作用：大剂量氯喹能抑制免疫反应，偶尔用于类风湿性关节炎、红斑狼疮等。【不良反应】长期大剂量应用时角膜浸润，表现为视力模糊，少数影响视网膜，可引起视力障碍，应定期作眼科检查。有致畸作用，孕妇禁用。肝肾功能不良者慎用。奎宁（quinine）【药理作用和临床应用】对各种疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用，能控制临床症状，但疗效不及氯喹。奎宁抗疟机制与氯喹相似。由于奎宁控制临床症状较氯喹作用弱，且毒性较大，故一般疟疾症状控制不作首选。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是脑型疟，危急病例静脉滴注给予负荷量，之后口服维持血药浓度。奎宁还有减弱心肌收缩力，减慢传导，延长不应期，兴奋子宫平滑肌，抑制中枢神经系统和微弱的解热镇痛作用。【不良反应】①金鸡纳反应：耳鸣、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、视力和听力减退等；②心血管反应：严重低血压和致死性心律失常；③特异质反应：缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶导致急性溶血，发生寒战、高热、血红蛋白尿（黑尿）和急性肾功能衰竭；④刺激胰岛B细胞，可引起高胰岛素血症和低血糖。屠呦呦，2011年9月获拉斯克临床医学奖，理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命”青蒿素（artemisinin）青蒿素是从黄花蒿（artemisiaannuaL.）中提取的倍半萜内酯过氧化物，是一种高效、速效、低毒的新型抗疟药。本品为脂溶性，易透过血脑屏障。在体内代谢很快，排泄也快，有效血药浓度维持时间短。主要用于耐氯喹的恶性疟，包括脑型疟的抢救。因有效血药浓度维持时间短，杀灭疟疾原虫不彻底，复燃率高达30%，与伯氨喹合用，可使复燃率降至10%。蒿甲醚和青蒿琥酯蒿甲醚（artemether）是青蒿素的脂溶性衍生物，而青蒿琥酯（artesunate）是青蒿素的水溶性衍生物，后者可经口、静脉、肌肉、直肠等多种途径给药。两药抗疟作用及作用机制同青蒿素，能杀灭红细胞内期的裂殖体。具有速效、高效、低毒等特点。可用于耐氯喹恶性疟的治疗以及危重病例的抢救。2、主要用于控制复发和传播的药物伯氨喹（primaquine）【药理作用和临床应用】对间日疟红细胞外期迟发型子孢子（休眠子）有较强的杀灭作用，能根治间日疟；能杀灭各种疟原虫的配子体，阻止疟疾传播。伯氨喹抗疟原虫作用的机制可能是其损伤线粒体以及代谢产物喹啉醌衍生物阻碍疟原虫电子传递而发挥作用。用于阻止间日疟复发，中断疟疾传播。3、主要用于病因性预防的药物乙胺嘧啶（pyrimethamine）目前用于病因性预防的首选抗疟药。能杀灭各种疟原虫红细胞外期速发型子孢子发育、繁殖而成的裂殖体，用于病因性预防（作用持久，服药一次，可维持一周以上）；对红细胞内期疟原虫仅能抑制未成熟的裂殖体，对已发育成熟的裂殖体则无效；阻止疟原虫在蚊体内的发育，起阻断传播的作用。乙胺嘧啶为二氢叶酸还原酶抑制剂，阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸，阻碍核酸的合成，从而抑制疟原虫的繁殖。磺胺类或砜类为二氢叶酸合成酶抑制剂，乙胺嘧啶与这些药物合用，在叶酸代谢的两个环节上起双重抑制作用，可增强预防效果，且可延缓耐药性的发生。4、抗疟药的合理应用发作期：氯喹+伯氨喹休止期：乙胺嘧啶+伯氨喹病因性预防：乙胺嘧啶症状抑制性预防：氯喹脑型疟：磷酸氯喹/二盐酸奎宁/青蒿素类+糖皮质激素（注射给药）耐氯喹恶性疟：奎宁/甲氟喹/青蒿素类二、抗阿米巴病药甲硝唑（metronidazole）【药理作用和临床应用】（1）抗阿米巴作用：对肠内、肠外阿米巴滋养体有强大杀灭作用，治疗重症急性阿米巴痢疾与肠外阿米巴感染效果显著，对轻症阿米巴痢疾也有效，对无症状排包囊者疗效差（可能是肠道药物浓度较低之故）；（2）抗滴虫作用（3）抗厌氧菌作用（4）抗贾第鞭毛虫作用【用药注意事项】•用药期间禁酒•急性中枢神经系统疾病者禁用•动物实验证明，长期大剂量使用有致癌作用，对细菌有致突变作用，妊娠早期禁用。替硝唑（tinidazole）和奥硝唑（ornidazole），药理作用与甲硝唑相似。依米丁（emetine）【药理作用和临床应用】对溶组织内阿米巴滋养体有直接杀灭作用，治疗急性阿米巴痢疾与阿米巴肝脓肿，能迅速控制临床症状。因毒性大，仅限于甲硝唑治疗无效或禁用者。对肠腔内阿米巴滋养体无效，不适用于症状轻微的慢性阿米巴痢疾及无症状的阿米巴包囊携带者。其作用机制为抑制肽酰基tRNA的移位，抑制肽链的延伸，阻碍蛋白质合成，从而干扰滋养体的分裂与繁殖。【不良反应】本药选择性低，也能抑制真核细胞蛋白质的合成，且易蓄积，毒性大。心脏毒性，神经肌肉阻断作用，局部刺激，胃肠道反应。二氯尼特（diloxanide）本药可直接杀灭阿米巴滋养体，单用对无症状的排包囊者有效，也可用于治疗慢性阿米巴痢疾。目前最有效的杀包囊药。对急性阿米巴痢疾疗效差，与甲硝唑合用，可防止复发。对肠外阿米巴病无效。氯喹氯喹为抗疟药，对阿米巴滋养体亦有杀灭作用。口服吸收迅速完全，肝中药物浓度远高于血浆药物浓度，而肠壁的分布量很少。对肠内阿米巴病无效，用于治疗肠外阿米巴病，仅用于甲硝唑无效的阿米巴肝脓肿，应与肠内抗阿米巴病药合用，以防复发。抗阿米巴病药用药原则•无症状排包囊者：二氯尼特/双碘喹啉•轻中度肠道感染（非痢疾性肠炎）•严重肠道感染（痢疾）•肠外阿米巴病甲硝唑+二氯尼特/双碘喹啉不能口服者静滴无效或禁忌者改用依米丁或氯喹三、抗血吸虫病药吡喹酮（pyquiton，praziquantel）为广谱抗吸虫药和驱绦虫药。对日本、埃及、曼氏血吸虫的成虫有迅速而强效的杀灭作用，对童虫也有作用，但较弱。对其他吸虫如华支睾吸虫、姜片吸虫、肺吸虫有显著杀灭作用，对各种绦虫感染和其幼虫引起的囊虫病、包虫病都也有不同程度的疗效。吡喹酮达到有效浓度时，可提高肌肉活动，引起虫体痉挛性麻痹，失去吸附能力，导致虫体脱离宿主组织，如血吸虫从肠系膜静脉迅速移至肝脏。在较高治疗浓度时，可引起虫体表膜损伤，在宿主防御机制参与下，导致虫体破坏、死亡。治疗各型血吸虫病，适用于慢性、急性、晚期及有合并症的血吸虫病患者。大纲要求1．掌握主要抗疟药的分类、代表药物与作用机制。2.了解抗阿米巴病药甲硝唑、二氯尼特的药理作用及临床应用。2．了解抗血吸虫病药吡喹酮的药理作用特点及临床应用。