【2019年整理】医学遗传学笔记

遗传病:把遗传因素作为惟一或主要病因的疾病。医学遗传学:用人类遗传学的理论和方法来研究“遗传病”从亲代传至子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系（包括诊断、治疗和预防）的一门综合性学科。遗传病的特点(一）遗传病的传播方式一般以“垂直方式”出现（二）遗传病的数量分布患者在亲祖代和子孙中是以一定数量比例出现的，即患者与正常成员间有一定的数量关系。往往有先天性特点.遗传病往往有家族性等特点。遗传病一般无传染性(人类朊蛋白病除外)人类遗传病的分类:单基因病(单基因病由单基因突变所致。)多基因病,染色体病,体细胞遗传病(不传给下一代如白血病、肿瘤等）,线粒体遗传病（母系遗传）遗传病的预防分三个阶段：一级预防是孕前预防，二级预防是产前预防，三级预防是新生儿筛查在DNA的脱氧核苷酸长链上每3个相邻碱基序列构成一个三联体（triplet），每个三联体密码能编码某种氨基酸，故三联体是遗传信息的具体表现形式，又称三联体密码{遗传密码的特性:通用性简并性起始密码AUG和终止密码UAA、UAG和UGA}{结构基因组学主要包括四张图，即遗传图、物理图、转录图与序列图的制作。}{基因突变特性：多向性任何基因座（locus）上的基因，都有可能独立地发生多次不同的突变而形成其新的等位基因，这就是基因突变的多向性；重复性基因突变的重复性是指：已经发生突变的基因，在一定的条件下，还可能再次独立地发生突变而形成其另外一种新的等位基因形式。随机性；可逆性；稀有性；有害性}{基因突变诱发因素：物理因素：紫外线，DNA结构发生损伤，相邻嘧啶或嘌呤发生二聚体交联，复制时碱基配对发生错误。电力和电磁辐射：遗传物质吸收其能量，染色体发生断裂，然后重排，形成染色体畸变。上述效应具累加性化学因素：羟胺类、亚硝酸类化合物、碱基类似物、芳香族化合物、烷化剂类物质生物因素病毒，流感病毒、麻疹病毒和风、疱疹等多种DNA病毒，是常见的生物诱变因素。细菌与真菌生活于花生、玉米等作物中的黄曲霉菌产生的黄曲霉素，就具有致突变作用，并被认为是肝癌发生的重要诱发因素之一。}静态突变（staticmutation）是生物各世代中基因突变的发生，总是以相对稳定的一定频率发生，并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递。包括点突变与片段突变两种不同形式（一）点突变（pointmutation）是DNA多核苷酸链中单个碱基或碱基对的改变。包括:郑重声明：仅供参考之用，有限转载。雪2010.05.111．碱基替换（basesubstitution）是DNA分子多核苷酸链中原有的某一特定碱基或碱基对被其他碱基或碱基对置换、替代的突变形式。同类碱基之间的替换，又被称之为转换即一种嘌呤碱或相应的嘌呤-嘧啶碱基对被另外一种嘌呤碱或相应的嘌呤-嘧啶碱基对所取代。某种嘌呤碱或其相应的嘌呤-嘧啶碱基对被另外一种嘧啶碱或其相应的嘧啶-嘌呤碱基对所置换，则称之为颠换（1）同义突变由于存在遗传密码子的兼并现象，因此，替换的发生，尽管改变了原有三联遗传密码子的碱基组成，但是新、旧密码子所编码的氨基酸种类却依然保持不变。亦即新、旧密码子具有完全相同的编码意义，称为同义突变（2）错义突变是编码某种氨基酸的密码子经碱基替换后变成了另外一种氨基酸的密码子，从而在翻译时改变了多肽链中氨基酸种类的序列组成（3）无义突变由于碱基替换而使得编码某一种氨基酸的三联体遗传密码子，变成为不编码任何氨基酸的终止密码UAA、UAG或UGA的突变形式称为无义突变（4）终止密码突变如果因为碱基替换的发生，而使得DNA分子中某一终止密码变成了具有氨基酸编码功能的遗传密码子，此种突变形式即为终止密码突变2．移码突变（frame-shiftmutation）是一种由于基因组DNA多核苷酸链中碱基对的插入或缺失，以致自插入或缺失点之后部分的、或所有的三联体遗传密码子组合发生改变的基因突变形式（二）片段突变片断突变是DNA分子中某些小的序列片段的缺失、重复或重排。二、动态突变串联重复的三核苷酸序列随着世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式.紫外线引起的DNA损伤修复紫外线照射造成的DNA损伤，最常见的就是在DNA同一条多核苷酸链上相邻的两个胸腺嘧啶核苷酸之间出现异常的共价连接，形成胸腺嘧啶二聚体（TT），从而严重影响DNA的自我复制和RNA转录。对此，不同生物，一般可通过以下几种途径予以修复。光复活修复(低等生物)切除修复(高等生物)重组修复(高等生物)切除修复切除修复发生在DNA复制之前。因此，该修复过程需要解旋酶、核酸内切酶、DNA聚合酶和连接酶等的参与。修复中，首先是由核酸内切酶在嘧啶二聚体近旁3'端一侧特定部位，切断该DNA单链，然后以其互补的正常链为模板，在DNA聚合酶的作用下，合成一段相应的单链碱基序列片断；再由DNA连接酶在切口处将新合成的片断连接起来。最后，由特异性核酸外切酶在嘧啶二聚体5'端一侧特定部位切割，去除掉含有异常嘧啶二聚体的一段单联碱基序列片段；与之同时，DNA连接酶催化新合成片段在缺口除与被修复链的连接，完成对损伤的DNA修复。先天性代谢缺陷酶是基因表达的产物，由结构基因突变所引起的酶分子组成与结构的改变，或由调节基因突变所导致的酶合成异常，都有可能造成相关代谢过程的障碍或代谢程序的紊乱。如果这种基因突变发生于生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代个体，从而产生相应的先天性代谢缺陷（inbornerrorsofmetabolism）或遗传性酶病酶缺陷对代谢反应的影响1．转运酶缺陷2.代谢底物缺乏例如，呈常染色体隐性遗传的色氨酸加氧酶缺乏症3．酶缺陷导致代谢底（产）物堆积例如半乳糖血症（2）堆积底（产）物激发代谢旁路开放(如苯丙酮尿症)4．酶缺陷导致代谢终产物缺乏例如，白化病5．酶缺失导致反馈调节失常(先天性肾上腺皮质增生症)总之，“基因突变→基因缺陷→酶缺陷→代谢缺陷→代谢机能紊乱”是遗传性代谢病产生的最基本机制。分子病:基因突变引起的非酶蛋白分子结构和数量的异常所引发的疾病，统称为分子病{代谢病与分子病，只是根据相应蛋白质的主要功能特性而进行的一种相对的划分，二者之间并无本质上的区别：首先它们有着共同的分子遗传学基础，即都涉及到遗传物质的异常；其次许多蛋白质同时兼有作为细胞和机体内某些结构组分、物质运输及生物催化的多重功能。所以，也有人把这两类疾病通称作生化遗传病。}单基因遗传病:是指由一对等位基因控制而发生的遗传病。它们的传递方式遵循孟德尔遗传律包括核基因遗传和线粒体基因遗传。多基因遗传病指某种疾病的发生受两对以上等位基因所控制系谱分析研究人类性状的遗传规律不能采用杂交实验的方法，只能对具有某种性状的家系成员的性状分布进行观察，通过对该性状在家系后代的分离或传递方式来进行分析，这种方法称为系谱分析系谱（pedigree）是从先证者（proband）或索引病例（indexcase）开始，追溯调查其家族各个成员的亲缘关系和某种遗传病的发病（或某种性状的分布）情况等资料，用特定的系谱符号按一定方式绘制而成的图解。先证者或索引病例是指该家族中第一个就诊或被发现的患病（或具有某种性状的）成员。一个完整的系谱不仅要包括家族中患有某种疾病（或具有某种性状）的个体，也应包括家族中的正常成员。常染色体显性遗传病如果一种遗传病的致病基因位于1～22号常染色体上，在与正常基因组成杂合子时可导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状，这种遗传病称为常染色体显性（autosomaldominant，AD）遗传病。Huntington病（huntington舞蹈症）多指（趾）、短指症、家族性高胆固醇血症。常染色体完全显性遗传的特征⑴由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等⑵患者的双亲中必有一个为患者，致病基因由患病的亲代传来；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）⑶患者的同胞和后代有1/2的发病可能⑷系谱中通常连续几代都可以看到患者，即存在连续传递的现象常染色体隐性遗传病一种遗传病的致病基因位于1～22号常染色体上，其遗传方式是隐性的，只有隐性致病基因的纯合子才会发病，称为常染色体隐性（autosomalrecessive，AR）遗传病。带有隐性致病基因的杂合子本身不发病，但可将隐性致病基因遗传给后代，称为携带者（carrier）。Tay-Sachs病（OMIM#272800）也称为黑朦性痴呆、氨基已糖酶A缺乏症、白化病、尿黑酸尿症、半乳糖血症、镰状细胞贫血、苯丙酮尿症、常染色体隐性遗传的遗传特征⑴由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等⑵患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者⑶患者的同胞有1/4的发病风险，患者表型正常的同胞中有2/3的可能为携带者；患者的子女一般不发病，但肯定都是携带者⑷系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者⑸近亲婚配时，后代的发病风险比随机婚配明显增高。这是由于他们有共同的祖先，可能会携带某种共同的基因{一级亲属包括亲子关系和同胞关系，他们之间的亲缘系数为1/2，即他们之间基因相同的可能性为1/2二级亲属包括一个个体的祖父母、外祖父母、双亲的同胞、同胞的子女和子女的子女等，他们之间的亲缘系数为1/4（隔辈人）三级亲属泛指亲缘系数为1/8，即基因相同的可能性为1/8的近亲之间的关系。}X连锁显性遗传病如果决定一种遗传病的致病基因位于X染色体上，带有致病基因的女性杂合子即可发病，称为X连锁显性（X-linkeddominant，XD）遗传病。男性的X染色体及其连锁的基因只能从母亲传来，又只能传递给女儿，不存在男性→男性的传递，这种传递方式称为交叉遗传（criss-crossinheritance）。低磷酸盐血症性佝偻病（抗维生素D型佝偻病）X连锁显性遗传的遗传特征⑴人群中女性患者数目约为男性患者的2倍，前者病情通常较轻⑵患者双亲中一方患病；如果双亲无病，则来源于新生突变⑶由于交叉遗传，男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性杂合子患者的子女中各有50%的可能性发病⑷系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致X连锁隐性遗传病如果决定一种遗传病的致病基因位于X染色体上，且为隐性基因，即带有致病基因的女性杂合子不发病，称为X连锁隐性（X-linkedrecessive，XR）遗传病。血友病、红绿色盲、自毁容貌症（Lesch-Nyhan综合症）、X连锁隐性遗传的遗传特征⑴人群中男性患者远较女性患者多，在一些罕见的XR遗传病中，往往只看到男性患者⑵双亲无病时，儿子有1/2的可能发病，女儿则不会发病，表明致病基因是从母亲传来的；如果母亲不是携带者，则来源于新生突变⑶由于交叉遗传，男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；患者的外祖父也可能是患者，这种情况下，患者的舅父一般不发病⑷系谱中常看到几代经过女性携带者传递、男性发病的现象；如果存在女性患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者Y连锁遗传病如果决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体，随Y染色体而在上下代之间进行传递，称为Y连锁遗传睾丸决定因子（SRY）（MIM480000）和外耳道多毛症基因基因的多效性（pleiotropy）是一个基因可以决定或影响多个性状。遗传异质性（geneticheterogeneity）是一种遗传性状可以由多个不同的遗传改变所引起。可分为基因座异质性和等位基因异质性。遗传印记一个个体来自双亲的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异，因此当它们发生相同的改变时，所形成的表型却不同，这种现象称为遗传印记从性遗传（sex-influencedinheritance）是位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。限性遗传（sex-limitedinheritance）是指位于常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。(遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续