药物性肾损害

药物性肾损害山东中医药大学附属医院肾内科米杰，病例1李先生，50岁，铁路警察，平时很少看病，稍有头痛乏力就自行服用“索密痛”或APC1一2片，症状缓解后不再就诊。这种情况间断进行了10年。一月前因加班劳累，同时情绪激动，出现头昏，视物不清，恶心呕吐。入院检查，诊断为慢性肾功能衰竭。经及时治疗，病情平稳。长期维持透析治疗。病例2陈女士，28岁，工程师。因产后无乳，求助于中医治疗，服用含有木通20克的中药10天后，出现颜面浮肿，尿少，经检查发现血肌酐升高明显，诊断为“急性肾功能衰竭。虽然及时给予血液透析及对症处理，但肾功能未完全恢复正常。病例3李先生，61岁，既往健康。因周身不适，咽痛、低热按上感予以青霉素960万u，1次/d静脉滴注，3d后体温恢复正常，但仍有咽部不适，继续用药。第9d再次出现低热，腰背不适，关节酸痛，尿少、色深如茶，关节部位出现淡红色斑丘疹。两d后验尿:蛋白㈩、红细胞3~5个/高倍视野、白细胞5~15个/高倍视野、颗粒管型0~2个/高倍视野；血尿素氮15mmol/L、血肌酐201μmol/L，提示有明显肾实质损害。遂停青霉素，限制入液量，予呋噻米100mg静脉滴注后，尿量稍有增加。第14d反映肾功能指标进一步恶化：尿量80mL/d，血尿素氮28mmol/L、肌酐380μmol/L;同时出现胸闷、气短、恶心，时有呕吐。经腹膜透析等综合治疗抢救无效，1周后死于肾功衰竭。病例4杨女士，65岁，因患慢性阻塞性肺疾病、肺心病急性加重期合并心力衰竭与Ⅱ型呼吸衰竭，接受吸氧、头孢唑啉静脉滴注(5·0g/d，分2次用)及氨茶碱、利尿剂等治疗。病情缓解后继续巩固治疗。于第16d再度出现尿少，尿蛋白(+)、尿红细胞2~5个/高倍视野、尿白细胞4~8个/高倍视野，血尿素氮15mmol/L、肌酐180μmol/L。停用头孢唑啉，但尿少进行性加重。3d后尿素氮升至26mmol/L、肌酐268μmol/L，血钾5·7mmol/L。给予地塞米松、微粒化活性碳(爱西特)、包醛氧化淀粉和利尿剂等，鉴于周身状态与病情未行透析治疗。病人于5d后死于肾功衰竭。常见的致肾损害的药物β-内酰胺类头孢一代，二代，如头孢噻吩，头孢氨苄，头孢噻啶，头孢唑啉等氨基糖甙类新霉素、卡那霉类、庆大霉素、妥布霉素、链霉素等氨基核苷类多柔比星多肽类多粘菌素B、E，杆菌肽、万古霉素多烯类抗真菌药两性霉素磺胺类磺胺及乙酰化磺胺抗结核药对氨基水杨酸(PAS)、利福平抗肿瘤药顺铂(DDP)、甲氨蝶呤(MTX)、氟尿嘧啶常见的致肾损害的药物利尿药噻嗪类如氢氯噻嗪等，甘露醇免疫抑制药环孢素A血管紧张素酶抑制剂卡托普利α-肾上腺素受体激动剂去甲肾上腺素非甾体类抗炎药对乙酰氨基酚、非那西汀(已逐步淘汰)、吲哚美辛、保泰松、苯氧布洛芬、布洛芬、萘普生等中药及提取物鱼胆、蝮蛇抗栓酶、铅丹、雷公藤、薪蛇酶、海藻、甘草、含马兜铃的中药：如：关木通等。中西药复方制剂感冒通等药物致肾损害的常见原因1.物理性肾损害：①机械性损害②渗透性肾损害2.化学性肾损害①自由基和脂质过氧化物致肾损害②药物所致的抗原—抗体复合物③重金属及疏基3.生理性肾损害①PGS合成的抑制②肾小球滤过度的下降③肾血流量变化药物致肾损害的常见原因物理性肾损害：1.机械性损害：如磺胺类药物，主要经肾排泄，排泄过程中浓度较高；如果尿液偏酸，其溶解度下降，就可能在肾小管、肾盂、输尿管或膀胱内析出结晶，产生机械性刺激和阻塞，从而引起结晶尿、血尿、管型尿、尿痛、尿少甚至尿闭等肾损害症状。物理性肾损害2.渗透性肾损害。如：甘露醇。为渗透性利尿剂，用药早期一般无明显毒性，随着累积剂量增加和使用时间的延长，长期处于高渗环境中的肾小球、肾小管上皮细胞可能引起坏死，造成严重的肾损害。化学性肾损害1.自由基和脂质过氧化物致肾损害多柔比星属于氨基核苷类物质，它能在体内代谢产生自由基和脂质过氧化物，使蛋白质结构改变，细胞膜和质膜发生脂质过氧化，从而造成肾小球上皮细胞病理改变及基底膜和上皮细胞构成的阴离子屏障减退，甚至消失、产生大量蛋白尿。化学性肾损害2.药物所致的抗原—抗体复合物研究表明利福平的毒性作用机制与利福平作为半抗原与血中的大分子物质结合后产生的利福平抗体所致的抗原—抗体复合物有关，这种抗体多为IgM和IgG型,当其与肾脏结合时，在补体的介导下，导致肾小球肾炎或间质性肾炎。化学性肾损害3.重金属及疏基有作者报道顺铂(DDP)的肾损伤程度与肾内铂的含量有关，而卡托普利的肾损害与其分子中含有疏基有关。生理性损害1.PGS合成的抑制长期或大量使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)可使肾脏合成PGS尤其是PGE1受到抑制，PGE1是肾脏的肾素血管紧张素调节介质，对肾血流动力学与机体水盐平衡至关重要。现在上市的多数NSAIDs都有减少肾脏PGS合成的作用，尤其以吲哚美辛，保泰松等环氧化酶(COX)非选择性抑制为著，易引发产生蛋白尿、管型尿、血尿、急性间质性肾炎，甚至发生肾乳头坏死，肾功能不全。生理性肾损害2.肾小球滤过度的下降肾功能不全是ACEI的典型副作用，其中卡托普利引起肾脏损害除与药物分子中含有疏基有关外，与其扩张肾小球动脉而引起肾小球滤过率下降有密切关系。因此，使用ACEI后血浆尿素氮及肌酐值常增加，但一般1~1.5mg/dL，l研究证实，肾功能的一过性损害同肾脏低血压状态有关。生理性肾损害3.肾血流量变化大剂量使用袢利尿剂而致肾血流量过低，或者是其他药源性高血压致肾小球毛细血管内压力升高等肾脏生理改变均可能引发肾损害。药源性肾损害的病理类型及相关药物急性肾小管坏死急性间质性肾炎肾小球病变慢性间质性肾炎急性肾小管坏死相关药物由氨基糖苷类抗生素引起者最多，其次为头孢菌素类抗生素、两性霉素B和大剂量青霉素等。这些药物对近端肾小管上皮细胞具有直接毒性。急性肾小管坏死的病理表现主要病理变化表现为近端肾小管上皮细胞变性、坏死、基底膜断裂及肾间质水肿。重者病变可延及远端肾小管，甚至累及肾小球。急性间质性肾炎相关药物青霉素类甲氧西林(新青霉素1)，青霉素、氨苄西林、苯唑西林(新青霉素II）头孢菌素类抗生素头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定)的过敏反应所致。其它抗感染药磺胺类、利福平、乙胺丁醇、万古霉素、卡那霉素、庆大霉素及非甾体抗炎药(NSAIDs)急性间质性肾炎基本病理改变炎症细胞浸润、间质水肿和不同程度的肾小管上皮细胞损伤。肾间质中炎症细胞浸润是主要病变，呈片状或弥漫性分布。浸润细胞以淋巴细胞和单核细胞为主，也可见噬酸性白细胞及浆细胞。肾小球病变相关药物NSAIDs、利福平、青霉胺和生物制品(如马血清及疫苗)。不同的药物引起的病理类型不同。利福平－新月体性肾炎吲朵美辛、青霉胺和金制剂－系膜增殖性肾炎、膜性肾病或新月体性肾炎。慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎－长期服用NSAIDs、含马兜铃酸中草药。肾组织病变主要为间质灶状纤维化和淋巴细胞、单核细胞浸润，肾小管灶状萎缩。免疫荧光检查显示肾组织中无免疫球蛋白和补体沉积。药源性肾损害的临床表现及治疗急性肾功能衰竭综合征急性间质性肾炎综合征肾小球肾炎及肾病综合征梗阻性肾病氮质血症急性肾功能衰竭综合征原因急性肾小管坏死(如氨基糖甙类抗生素：庆大霉素、丁胺卡那等。)、急性间质性肾炎(如头孢菌素类抗生素)过敏性体克(如青霉素)急性肾功能衰竭临床表现少尿、无尿、部分病例为非少尿型。实验室检查显示血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗透压降低。可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。少尿型急性肾衰患者如无有效治疗，常可死于急性肺水肿和高钾血症。多数病例需以透析治疗(血液透析或腹膜透析)渡过少尿期。停用肾毒性药物后肾功能可逐渐恢复(多于2-4周内)，肌酐、尿素氮逐渐降至正常。急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征是药源性肾损害最常见的临床表现类型。不同药物引起的急性间质性肾炎病情轻重不一，临床表现多样，发病时间可在用药后即刻，也可在持续用药一段时间后出现症状。急性间质性肾炎综合征临床表现临床表现①全身过敏反应：发热、皮疹、外周血嗜酸细胞增多。50%的病例血清IgA，浓度可升高。部分患者还可表现为关节肿痛，淋巴结肿大等肾外脏器的过敏症状。典型的高敏二联征(发热、皮疹和血嗜酸细胞增高)见于10％-40%的患者。青霉素、利福平及别嘌醇引起者可伴发溶血尿毒症综合征。急性间质性肾炎综合征临床表现②肾功能损害:约半数患者出现氮质血症，1/3表现为少尿型急性肾功能衰竭，10％-30%的病例需进行透析治疗。除肾小球滤过功能损害外，还可有肾性糖尿、氨基酸尿和小分子蛋白尿等近端小管损伤的表现；也可有低渗尿、失钠及肾小管酸中毒等远端小管病变的特征。急性间质性肾炎综合征临床表现③尿检异常:35％-95%的患者有血尿，有时呈肉眼血尿(多见于应用于甲氧西林、别嘌醇或利福平者)；约90%的病例尿中出现嗜酸性白细胞；可有蛋白尿，但通常24小时不超过1克。急性间质性肾炎综合征临床表现④.肾小球损伤：既往认为药物性急性间质性肾炎很少累及肾小球，但近年研究表明，急性间质性肾炎可伴有膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为典型的肾病综合征。急性间质性肾炎综合征诊断①肾活检是确诊的主要手段。主要病理变化是肾间质水肿，淋巴细胞、单核细胞与嗜酸性细胞浸润，以及不同程度的肾小管变性、坏死和上皮细胞再生。②血、尿嗜酸细胞增多是诊断依据之一。③药物特异性淋巴细胞转化试验(LTS)明确致病药物。急性间质性肾炎综合征治疗诊断确立后应及时停用可疑致过敏药物，早期应用脱敏药或加用糖皮质激素，必要时用环磷酰胺。应用透析疗法可帮助患者渡过急性肾衰的少尿、无尿阶段。大部分病例可治愈，预后良好。肾小球肾炎和肾病综合征生物制品(如马血清和疫苗)可引起免疫复合物性肾炎；青霉胺、金制剂在治疗类风湿性关节炎等疾病过程中可致膜性肾病。临床上可表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压或肾功能减退等肾小球肾炎综合征，也可表现为典型的肾病综合征〔大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和水肿〕。发生肾病综合征时可用糖皮质激素。梗阻性肾病磺胺结晶及过量维生素D、某些治疗(如化疗)中出现高尿酸血症导致的尿酸结晶引起的尿路结石，或应用二甲麦角新硷引起的腹膜后进行性纤维化均可造成梗阻性肾病。病变持续存在可出现慢性肾功能不全。氮质血症应用二性霉素B、环丙烷、氟烷或乙醚后可造成肾小动脉痉挛，肾血流量减少，肾小球滤过率下降，因而临床上可出现慢性肾功能衰竭，血尿素氮和肌酐升高。进入尿毒症状态应行透析疗法以替代丧失的肾功能。药源性肾损害的危险因素1.老年患者2.过敏体质3.脱水状态4.肾毒性药物并用5.药物剂量过大或疗程过长6.原有慢性肾脏疾病者引起肾脏不良反应的常见药物氨基糖苷类抗生素青霉素类抗生素头孢菌素类抗生素喹诺酮类抗生素磺胺类药物利福平非甾体类抗炎药造影剂利尿药中药－关木通1.氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素是所有抗生素中最易造成肾损害的一类药物。其肾毒性以新霉素最大，庆大霉素次之，卡那霉素与阿米卡星和庆大霉素相似，妥布霉素、链霉素稍轻。庆大霉素肾毒性反应发生率高达11％～26％。临床表现庆大霉素可在用药2天至3月内发生肾毒性反应，疗程超过10天者，肾损害发生率明显增高。庆大霉素所造成的肾毒性往往因为症状出现缓慢，拖延时间较长、停药后病情继续加重，以致出现非少尿型急性肾衰，而易被临床医师忽视。其临床表现可概括为:①尿N一乙酰-B-氨基葡萄糖苷酶(NAG)增加：应用庆大霉素后第2、3天升高，停药后第5天达高峰，17天方回到基础值。NAG酶升高为用药后的反应，而非停药指征。②近端肾小管功能减退：低分子蛋白尿(尿B-微球蛋白含量增加)，可伴氨基酸尿及糖尿③远端肾小管功能障碍：低渗尿或等渗尿。④肾小球滤过功能损害：血尿素氮和肌酐升高，肌酐清除率下降。庆大霉素肾毒性的监测与预防①用药后严密监测尿酶、尿常规及肾功能变化。②严格掌握用药指征。对伴有脱水的老年患者