静脉麻醉的进展

武汉协和医院姚尚龙教授的进展静脉麻醉生理状态稳定镇痛镇静肌松麻醉的要素意识消失、无术中知晓满足手术要求一定程度上抑制生理反射01无痛、舒适现代麻醉学的诞生021846年，Boston牙医Morton在麻省总医院成功地实施了乙醚麻醉，标志着现代麻醉学的诞生。静脉麻醉定义：将药物经静脉注入，通过血液循环作用于中枢神经系统而产生全身麻醉的方法。5静脉麻醉的特点1.对手术室环境无污染2.适用于气道手术3.诱导平稳、迅速4.对呼吸道无刺激5.体外循环转流期间6.术中镇静深度易于调控，苏醒可预测7.药物无爆炸性8.可以避免某些吸入药的毒性1.不如吸入麻醉方便，可调性差2.药物需经肝脏代谢、肾脏排泄（而吸入麻醉可直接以原形呼出）3.可控制性不如吸入麻醉4.无法连续监测血药浓度5.单一麻醉药不能满足全麻需要，需几种麻醉药物联合使用静脉麻醉的发展简史1655JohannSigmund（德国，1623—1688）将鸦片静脉注射，产生意识消失1864Pierre-CypienOre（波尔多，1828-1891）将水合氯醛用于破伤风患者1872Adolfv.Baeyer（德国慕尼黑，1835-1917）合成了巴比妥酸，但未发现镇痛作用1903EmilFisher（德国1852-1918）和JosephFriederichvonMering（德国1849-1908）合成巴比妥酸盐,发现其具有催眠作用1913H.Noel和HenrySuottar（1875—1964）将三聚乙醛（Paraldehyde副醛）用于静脉注射1916吗啡及东莨菪碱用于治疗失眠1924吗啡及东莨菪碱用于治疗失眠HelmutWeese（德国药理学教授1897-1954）用环己烯巴比妥（Hexobarbitone）进行麻醉，使静脉麻醉得以普及，因此，HelmutWeese被称为静脉麻醉之父19346月18日，3月24日Lundy（美国）及Waters（美国）将硫喷妥钠用于临床1945ErnestHenryVolwiler及DonaleeTabern合成硫喷妥钠1957TorstenGordh首先描述留置针头用于多次注射1977Stoelting首先应用美索比妥丙泊酚首个临床试验公布丙泊酚用于临床1929MartinKirschner（1879—1942）静脉应用三溴乙醇（bromethol）19321986静脉麻醉的发展简史水合氯醛环己巴比妥钠硫喷妥钠普尔安羟丁酸钠吗啡芬太尼丙泊酚明醇酮咪唑安定舒芬太尼瑞芬太尼氯胺酮依托咪脂年份氟哌利多地西泮王双燕,全凭静脉麻醉临床用药新进展实用药物与临床,2005,8(5):3-6.静脉麻醉药的发展简史推陈出新，优胜劣汰的历史有许多药物在发展中被淘汰：1955年的羟孕二酮(Hydroxydione)1956年的Propanidid1971年的Alphadolone等有一些药物一直使用至今：如硫喷妥钠、美索比妥等一些新药不断产生：如丙泊酚，显示出良好的应用前景镇静药的发展史1999197719761972右美托咪定丙泊酚咪达唑仑依托咪酯镇痛药的发展史德国Sertuener分离出催眠素soporificprinciple并于1817年命名为吗啡morphine合成芬太尼(4-苯胺六氢哌啶4-anilinopiperidine)舒芬太尼阿芬太尼瑞芬太尼18061960197419761996肌松药的发展史1996顺式阿曲库铵1990s哌库溴铵/杜什库铵(长效)；美维库铵(超短效)；罗库溴铵(中时效、起效快)1980s阿曲库铵/维库溴铵1967潘库溴铵1960s加拉碘铵、双甲基筒箭毒、Alcuronium1952琥珀胆碱1954Beecher报告用肌松剂的病人死亡率比不用肌松剂的高6倍1943Cullen发表了131例临床应用筒箭毒的报告1942筒箭毒用于临床1937Dale证明箭毒抑制乙酰胆碱引起的肌肉收缩1866Bernard证明箭毒作用于运动神经系统1811Bancraft等证明箭毒通过抑制呼吸使动物致死1516PeterMartyrd’Anghera记载了箭毒13静脉麻醉的药理学进展相关观念的更新：常规理念：t1/2（halftime）•半衰期新概念：t1/2CS（context-sensitivehalftime）•持续静脉输注敏感半衰期•时量相关半衰期•输注即时半衰期全自动麻醉技术？•全凭静脉麻醉（TIVA）•靶控输注麻醉（TCI）•闭环控制麻醉（CLAN）静脉麻醉的变革TIVA–给药技术的发展史183116652004199718701982:CATIA-SystemFuture?TIVA里程碑药物的展示－－丙泊酚0317•神经外科手术•日间手术•脊柱侧弯手术•胸科手术•头颈，颅面，颈动脉手术•镇静丙泊酚TIVA---应用18•抑制呕吐•抑制炎症•自由基清除•器官保护•镇痛丙泊酚TIVA---特性•丙泊酚TIVA降低了术后72h恶心与呕吐发生率•住院病人：降低15%(from61%to46%,P0.001)•出院病人：降低18%(from46%to28%,P0.001)丙泊酚TIVA抑制炎症•与抗氧化剂α-维生素E相似•抗炎•抑制炎症因子TNFα,Ilβ,IL6的释放•体内或体外实验表明丙泊酚对NK细胞功能无影响•丙泊酚对健康人淋巴系统无影响•抑制ICU患者B淋巴细胞，增加Th1:Th2比例•可能对免疫功能不全患者有利TakaonoMetal,ActaAnaesthesiolScand46:176-179MikawaKetal,AnaesthesiaandAnalgesia87:695-700,PirttinkangasCO,ICM19:299-30221•氧自由基2,2‘-azino-bis-(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonicacid)(ABTS·+)被用来研究氧自由基清除动力学•丙泊酚的氧自由基清除活性被认为是快速和稳定的动态过程。JacobsonCJetal.TheInfluenceofPropofolVersusSevofluraneAnesthesiaonOutcomein10,535CardiacSurgicalProceduresJCardiothoracVascAnesth.2007Oct;21(5):664-71对于心脏外科手术患者，丙泊酚组与七氟醚组相比，30天住院死亡率显著降低（P=0.03）对于丙泊酚组，由感染、肺部或肾脏原因导致的30天住院死亡率显著降低（P=0.004）原因?-可能是丙泊酚抗氧化作用丙泊酚心肌保护－－抗氧化机制丙泊酚预处理降低肾脏缺血再灌注损伤－－KATP通道调控丙泊酚预处理降低小肠缺血再灌注损伤－－抗氧化机制FundamClinPharmacol.2011Jun22.丙泊酚肝脏保护－－抗氧化机制丙泊酚：疼痛评分降低；术后吗啡用量减少（vs异氟醚）27单次/重复静脉输注持续静脉输注靶浓度控制输注BIS闭环靶控输注三通道闭环控制系统/人工智能麻醉机丙泊酚给药方式的进展靶控输注（TCI）的发展史60年代80年代90年代目前1968年Kruger-Thiemer提出二室模型的BET。1980年Schwilder报告使用于二室模型的药物。1983年Schutter采用BET方法以计算机辅助给药进行全静脉麻醉。1985年Alvis设计了较为完整的微机控制输液泵系统，并将靶控三室模型的药物技术用于冠脉手术麻醉的诱导与维持。1988年Shafer改进了数学计算模式，使软件更加简单和易操作。1990年Diprifusor研制成功。1997年统一名称为TCI靶控输注。BIS双/三闭环靶控输注系统靶控输注TCI基础知识获取药代学参数软件决定药物在体内的分布和排泄TCI泵通过这些参数估计血药浓度麻醉医生据情决定血药浓度TCI泵自动决定负荷量和注药速率TCI的应用优势麻醉诱导更加平稳麻醉深度易于调节麻醉维持过程平稳预测病人清醒时间TCI的局限性仅限于丙泊酚、瑞芬太尼药物TCI的药代动力学模型来自样本目前的TCI设计未考虑特殊群体30效应室靶控输注与血浆靶控输注起效时间的比较靶浓度的比较-30-MARSHGepts三室模型70kg4μg/kg2μg/kgSCHNIDERpV1,V3不变，K13，K31不变pV2与年龄相关：年龄大，V2小pK12，K21与年龄相关p仅K10与体重相关，但与年龄无关33Schnider:”effect”controlMarsh:bloodcontrol两种TCI模式的小结•Schnider：推荐Ce，推荐用于老弱患者•Marsh：推荐Cp,但修正Marsh较好,与年龄无关•对绝大多数患者（体重正常、轻度肥胖）：两个模型和两种实施方式（CporCe），差别不大•熟悉的是最好的•理解的是最安全的传统开环TCI(open-loopTCI)VcV2V1药代动力学模型病人病人信息、监测指标、应激反应医生选择用药模式和靶浓度靶控输注系统内含药代学程序的微处理器36BIS闭环TCI(BISclosed-loopTCI)37结论：在全麻诱导与维持过程中，丙泊酚BIS闭环靶控输注系统的应用优于传统丙泊酚手控给药方式，是安全、可靠的，大大减少了麻醉医师的工作负荷。38结论：与传统手控给予麻醉药物相比，丙泊酚BIS闭环系统能够提供更加精准、平稳的麻醉药物释放过程，节约麻醉药物用量，患者循环波动更小。结论：真正的闭环控制系统，需要综合分析人体所有机能（呼吸、疼痛、体温、循环等），通过极其复杂地软件设计与反复验证，方可实现。40瑞芬太尼19901996199719982003成功研制德国首次上市欧美上市用于心脏手术中国首次上市临床应用领域：•各类全麻手术的维持•门诊短小手术的诱导与维持•术后镇痛•特殊人群中的麻醉镇痛41瑞芬太尼l镇痛效应激动阿片受体产生镇痛作用－直接作用于脊髓后角－抑制疼痛的发生－激活脑干部位疼痛上行传导通路－作用大脑皮质－改变对疼痛的情绪反应l麻醉作用复合麻醉剂或镇痛剂产生麻醉作用，降低吸入麻醉剂的MAC吗啡哌替啶芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼作用强度比10.175-1255-10倍芬太尼134与芬太尼相近作用维持时间约4h2-3h约30min起效7-8min约60min起效1.3-3min3-10min灭活途径肝内代谢60-70%原形尿排10%肝内代谢90%原形尿排5-10%肝内代谢原形尿排8%肝内代谢原形尿排1%肌肉、红细胞和其他非特异性酯酶，迅速分解代谢产物活性弱(有肾毒性)1/2原形(有中枢毒性)1/10原形1/10原形0.1-0.3%原形瑞芬太尼120240360480600306090120苏芬太尼芬太尼输注时间(min)瑞芬太尼0阿芬太尼150血浆浓度下降50％的时间(min)•214位女性接受乳腺癌手术•瑞芬太尼TCI1～4ng/ml，分为高浓度组、低浓度组•复合分组：七氟醚，丙泊酚•瑞芬太尼引起的痛觉过敏主要发生在瑞芬太尼高浓度输注复合七氟醚麻醉组，复合丙泊酚麻醉组并不发生术后痛觉过敏•瑞芬太尼复合丙泊酚静脉麻醉提供较好的术后镇痛AdaptedfromKernetal(Anesthesiology2004)阿片类药物显著减小丙泊酚镇痛的浓度丙泊酚-瑞芬太尼的相互作用阿片类药物也可减小丙泊酚镇静的浓度AdaptedfromKernetal(Anesthesiology2004)丙泊酚-瑞芬太尼的相互作用阿片类药物（瑞芬太尼等）对器官缺血再灌注损伤有明确的保护作用。右美托咪定1948197419881970s初19992004Ahlquist提出肾上腺素能学说Langer根据解剖部位和生理功能将α受体划分为α1和α2受体Bylund将α2受体细分为A,B,C,D四种同分异构体可乐定作为抗高血压药上市美国上市日本上市右美托咪定•通过作用于蓝斑核发挥镇静效应•通过作用于脊髓后角发挥镇痛效应•通过作用于外周及中枢共同发挥抗交感活性效应Dexmedetomidine•Sedation–central,G-proteins(inhi