第四十章-大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

学习要点第四十章1.掌握大环内酯类的抗菌作用及机制和应用；掌握红霉素的作用特点和临床应用。2.熟悉耐药机制和主要不良反应。第四十一章1.氨基糖苷类抗生素的抗菌机制，耐药机制，体内过程的主要特点，主要不良反应。2.链霉素、庆大霉素和阿米卡星的特点。第四十章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素崔泰震药学院药理学教研室第一节大环内酯类抗生素是一类具有14～16元大环内酯基本化学结构的抗生素分类14元环大环内酯类天然：红霉素半合成：克拉霉素，罗红霉素15元环大环内酯类半合成：阿奇霉素16元环大环内酯类天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素半合成：罗他霉素第一代大环内酯类第二代大环内酯类一、抗菌作用及机制抗菌谱：较窄天然（第一代）：抗菌谱略广于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等半合成（第二代）：抗菌谱扩大，对某些G-菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用抗菌作用——与青霉素相似而略广G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等螺旋体放线菌某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等军团菌首选支原体、衣原体、立克次体、弓形虫厌氧菌相似：略广：一、抗菌作用及机制抗菌机制——抑菌剂与细菌核糖体50S亚单位的23S-rRNA的特殊靶位及某些核糖体蛋白质结合，通过阻断转肽作用并干扰mRNA位移，选择性抑制细菌蛋白质合成，对哺乳动物核糖体无影响半合成：穿透细胞膜及抑制流出泵功能较强，能增强粒细胞对金葡菌吞噬作用。克拉霉素破坏支原体胞壁层，影响胞浆膜完整，产生溶菌作用——治疗军团菌、支原体及衣原体细胞内感染基础二、耐药机制——不完全交叉耐药性产生各种灭活酶：包括酯酶、磷酰化酶、葡葡糖苷酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，加速抗生素灭活改变靶位：与抗生素结合的核蛋白体结合部位构型改变，23SrRNA腺嘌呤甲基化，与抗生素亲和力下降摄入减少：膜成分改变或出现新的成分主动外排机制增强：药物外排增多二、耐药机制——不完全交叉耐药性特点：（1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复（2）本类药物存在不完全交叉耐药性：①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；MLS耐药：细菌耐药由单一耐药向多药耐药发展，可同时对大环内酯类——林可霉素类——链阳菌素耐药三、药代动力学天然大环内酯类药代动力学特点：碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物血中药物浓度低，组织中浓度相对较高分布较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高，经胆汁排泄血浆t1/2不够长，多在2h内治疗尿路感染常需碱化尿液半合成大环内酯类药代动力学特点：对胃酸稳定，口服生物利用度高血液、体液及组织细胞内药物浓度高，（罗红霉素血药浓度最高）血浆t1/2长（阿奇霉素t1/2可达48h）治疗尿路感染不必碱化尿液临床应用1.用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染2.治疗衣原体及支原体感染3.治疗军团菌病，白喉，百日咳等4.多数还有其他作用，如免疫抑制作用、胃动素样作用等不良反应胃肠道反应，半合成的胃肠反应轻微耳毒性：4.0g/d，耳聋，前庭功能受损，老年及肾功能不良者慎用心脏毒性：（QT间期延长综合征）LQTS，静滴过快时易发生肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素变态反应局部刺激：不宜肌内注射，静滴引起静脉炎慢！药物相互作用拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用抑制茶碱代谢，使血药浓度异常升高与华法林合用，延长凝血时间竞争性抑制卡马西平代谢促进环孢霉素吸收，并干扰其代谢，引起腹痛、高血压及肝功能障碍等症状与H1受体阻断药合用，引起心律失常使地高辛肝肠循环增加，体内存留时间延长红霉素（Erythromycin）抗菌谱类似青霉素，耐药菌株较多不耐酸，口服制剂为肠溶片能扩散入前列腺，聚积在肝脏和巨噬细胞，脑膜有炎症时，可进入脑脊液抑制肝药酶活性，影响多种药物氧化过程首选用于军团病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎，妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药交沙霉素（josamycin）抗菌谱和抗菌作用与红霉素相似，对G+菌和厌氧菌有较好抗菌作用用于支原体肺炎及敏感菌所致呼吸道感染、皮肤、软组织感染有消化道反应，对肝脏几乎无影响吞服，以免嚼碎后药物被胃酸破坏乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）耐酸，体内转变成具有抗菌活性的螺旋霉素抗菌谱与红霉素相似，体内抗菌活性强胆汁，尿液、支气管分泌物、肺组织及前列腺中药物浓度高，可透过胎盘用于呼吸道和皮肤、软组织感染，亦可用于军团菌病、弓形体病小结特点：（其他第一代大环内酯类与红霉素比较）1.体内过程与红霉素相似；2.抗菌谱与红霉素相似；3.抗菌活性与红霉素相似或略低；4.用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者5.不良反应较红霉素轻阿奇霉素（azithromycin）半合成抗生素，抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用，对G+菌，G-菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体、弓形体等作用强，对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的组织穿透力强，t1/2可达35-48h用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染肝功能不良者，孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用罗红霉素（roxithromycin，罗力得）抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似，对肺炎支原体、衣原体作用较强血药浓度是大环内酯类中最高用于敏感菌所致急性呼吸系统感染，五官科感染及儿科各种感染，也用于支原体肺炎，衣原体引起的泌尿道感染等克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素甲基衍生物，抗菌谱相似，对需氧G+球菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强血药浓度与t1/2具有剂量依赖性，无给药蓄积临床适应证同罗红霉素，对衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效，可防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡不良反应少，耐受性好小结特点：（与第一代大环内酯类相比）1.对胃酸稳定，生物利用度提高；2.血药浓度及组织浓度高；3.半衰期延长；4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；7.不良反应较少第二节林可霉素类抗生素林可霉素（lincomycin，洁霉素）抗菌谱：G+菌，G-厌氧菌，是抗厌氧菌抗生素中较好的，对G-需氧菌无效机制：作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽链延长，影响蛋白质合成与大环内酯类交叉耐药，不宜与红霉素合用用于敏感菌所致呼吸道、胆道感染及败血症等，对慢性骨髓炎、尤以凝固酶阳性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎疗效更佳；也用于厌氧菌感染；外用治疗G+菌引起的化脓性感染林可霉素体内过程：口服吸收差，生物利用度低；分布广，骨组织中浓度最高，能透过胎盘屏障，不能通过血脑屏障；不良反应：胃肠道反应和菌群失调；长期大量应用出现二重感染，可用万古霉素或去甲万古霉素与甲硝唑治疗，偶见过敏反应和肝功能异常、黄疸等注意：禁止静脉直接推注，禁用于孕妇，新生儿，哺乳期妇女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、恶性肿瘤转移者及肝功能不良患者克林霉素（clindamycin）抗菌机制与抗菌谱与林可霉素相同，交叉耐药抗菌活性强，对厌氧菌作用尤为突出是治疗金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选药不良反应较林可霉素轻，长期应用可发生假膜性肠炎，禁忌症同林可霉素不宜与红霉素合用一、万古霉素及去甲万古霉素速效杀菌剂第三节多肽类抗生素万古霉素（vancomycin）机制：作用于细菌细胞壁，与黏肽侧链结合形成复合物，阻碍胞壁蛋白质合成，抑制细胞壁形成——速效繁殖期杀菌剂对G+菌抗菌活性强，体内外均不易产生耐药性；除对奈瑟菌属可能敏感外，其他G-菌、结核杆菌和真菌均耐药快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状，称为“红人综合征”万古霉素不作常规使用仅用于严重G+球菌，尤其MRSA，MRSE、肠球菌感染；口服预防白血病全身感染；伪膜性肠炎毒性大：耳毒性，肾毒性，过敏反应，以及粒细胞、血小板减少；肾功能不全、老年人、新生儿与早产儿禁用禁止：与碱性溶液配伍，与重金属接触；与具有耳、肾毒性的药物（利尿药、氨基苷类、多黏菌素类）合用去甲万古霉素（norvancomycin）抗菌谱、抗菌作用与万古霉素基本相同，对G+菌，厌氧菌敏感，MRSA，MRSE极为敏感，对大多数G-菌耐药与其他抗生素间无交叉耐药性一般不作为一线药应用，主要在其他常用抗生素无效或发生伪膜性肠炎时应用静脉滴注液中不宜加氯霉素、甾体激素，以免产生沉淀二、多粘菌素类多粘菌素B（polymyxinB）多粘菌素E（polymyxinE）1.仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱杀菌剂2.抗菌机理：增加胞浆膜的通透性3.少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染4.毒性大：肾毒性：如蛋白尿、管型尿主要不良反应神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎变态反应：如皮疹、瘙痒、药热其他：如肝毒性第四十一章氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosidesantibiotics）崔泰震药学院药理学教研室讲授内容一、氨基糖苷类抗生素的共性二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用化学结构氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。氨基糖+氨基醇环（苷元）→氨基糖苷分类天然来源来自链霉菌：链霉素，卡那霉素，妥布霉素新霉素，大观霉素来自小单胞菌：庆大霉素，西索米星小诺米星，福提米星半合成阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B氨基糖苷类抗生素的共性七个相似（一）化学结构相似（五）耐药性相似（七）不良反应相似（四）抗菌机理相似（三）抗菌谱相似（二）体内过程相似（六）临床应用相似（一）化学结构相似氨基糖+氨基醇环（苷元）→氨基糖苷（二）体内过程相似1.吸收：为有机碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；3.消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。（三）抗菌谱相似1.G-菌：对需氧G-杆菌有强大的杀灭作用；对G-球菌效差2.G+球菌：耐药金葡菌：有效链球菌：无效3.结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星4.肠球菌、厌氧菌：无效（四）抗菌机理相似抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）——静止期杀菌药1.起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成；2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位；3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基的解离。（五）细菌的耐药机制相似1.产生钝化酶：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶2.细胞膜通透性下降:如绿脓杆菌对链霉素的耐药3.修饰靶蛋白（P10蛋白）:如结核杆菌对链霉素的耐药4.缺乏主动转运功能:如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药（六）临床应用相似用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致全身感染对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染多需要联合应用其它抗G-菌的抗菌药用于消化道感染、肠道术前准备链霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于结核病（七）主要不良反应相似1.耳毒性：损害第8对脑神经，包括：前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐；耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋预防：询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。2.肾毒性:表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；3.肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞