缺血性卒中与微循环

见微知著—缺血性卒中与微循环中国—卒中高死亡率的重灾区JohnstonSCetal.LancetNeurol.2009;8(4):345-54.大脑微循环损伤小动脉和小静脉损伤毛细血管损伤Stroke2000;31;1153-1161微循环障碍是缺血性脑卒中不可忽视的重要环节缺血性卒中后脑微循环受到严重损害缺血性卒中存在显著微循环障碍实验观察大鼠缺血性卒中后2-168h的血浆再灌注情况。研究发现，半暗带毛细血管异质性显著高于对侧半球（血管内染料浓度系数代表毛细血管异质性，浓度越高代表异质性越大），提示卒中后半暗带存在显著微循环障碍。JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism(1999)19,1322–1328.P0.05微循环障碍持续存在并决定缺血组织的损伤程度所有时间点，毛细血管灌注异质性明显高于对侧半球，提示持续微循环障碍JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism(1999)19,1322–1328.微循环障碍决定着缺血组织的损伤程度ThrombosisResearch.Vol.74.SuppL1.pp.SI3--S19,1994123血流动力学变化机械因素血管变化血管活性因子释放血小板聚集白细胞栓塞红细胞淤积内皮肿胀RomanL.Haberl.ThrombosisResearch.Vol.74.SuppL1.pp.SI3--S19,1994.微循环障碍涵盖因素物质作用来源细胞外液K+浓度升高血管扩张缺氧去极化细胞外液Ca+浓度降低血管扩张兴奋神经元摄取腺苷血管扩张ATP降解CO2血管扩张微血管淤滞前列腺素血管扩张膜降解自由基血管扩张花生四烯酸代谢，白细胞活化，L-精氨酸代谢血栓素A2血管收缩膜降解，血小板血小板活化因子血管收缩膜降解，血小板缺血性卒中后微血管舒缩功能异常RomanL.Haberl.ThrombosisResearch.Vol.74.SuppL1.pp.SI3--S19,1994.血小板活性产物导致内皮功能障碍内皮功能障碍机制StephenF.Rodrigues,etal.CardiovascularResearch(2010)87,291–299.血小板在急性缺血期明显聚集，导致血栓形成，并产生一系列活性产物如血栓素A2、促凝血因子、凝血酶、活性氧簇以及白介素等，损伤内皮细胞HTohgi,etal.Stroke1991;22;17-21.白细胞活性产物损伤内皮细胞StephenF.Rodrigues,etal.CardiovascularResearch(2010)87,291–299.IL-1,2,6,8,12TNF-α,β单核细胞趋化因子血小板活化因子组胺白三烯白细胞活性氧簇超氧化物过氧化氢氧化酶缺血性卒中后白细胞产生氧自由基和炎症因子，损伤内皮细胞卒中后活性氧簇产生增多，损伤内皮细胞*P0.05SHAM-假手术组ISR-缺血性卒中再灌组Ritteretal.BiolResNurs20056:281.实验观察缺血性卒中大鼠，显示外周白细胞-血小板持续聚集，在缺血及再灌期均有大量活性氧簇产生，损伤内皮细胞，提示白细胞-血小板聚集是缺血性卒中的有效生物学标志物和潜在治疗靶点。缺血再灌注活性氧簇StephenF.Rodrigues,etal.CardiovascularResearch(2010)87,291–299.内皮层不完整Neuroendocrinologyletters,2001,22:81-86上述多因素导致内皮损伤，微循环障碍红细胞变形能力下降导致穿透微血管速度下降ElisabethPinard,etal.Stroke，2002;33:606-612.大脑中动脉阻塞前大脑中动脉阻塞后60min1、2、3、4分别代表毛细血管，a代表小动脉，v代表小静脉实验观察大鼠大脑中动脉阻塞后的微循环动力学变化，结果发现缺血后半暗带毛细血管红细胞流动受限（阻塞后的动脉相比较阻塞前荧光染色显著增强，血管染色越浓表示红细胞淤积越严重），提示卒中后红细胞通过毛细血管能力下降，微循环受阻。微循环障碍发生机制舒张因子↓收缩因子↑红细胞变形能力降低血小板聚集氧化应激白细胞聚集微循环障碍内皮损伤微血管舒缩异常血栓形成改善微循环在挽救组织方面发挥关键作用改善微循环在挽救组织方面发挥关键作用微循环成为治疗干预目标ThrombosisResearch.Vol.74.SuppL1.pp.SI3--S19,1994PGE1是改善微循环重要因子扩张微小动脉和毛细血管，改善脑微循环血流1抑制活性氧，防止组织细胞缺血再灌注损伤2抑制炎症反应（抑制中性粒细胞激活及黏附分子表达等）3抑制血小板聚集，抗血栓作用4增加红细胞变形能力，改善微循环51、CarlsonLA．Lancet，1983，1：155—159.2、TamuraDY,MooreEE,PartrickDA,etShock,1998,9:171-176.3、HafezT,etal.JSurgRes.2007,138:88-99.4、KogaT,etal.ActaAnaesthesiolScand.2002,46:987-93.5、MiyabeM,etal.ActaAnaesthesiolScand2001，45(10)：1271一1275.血管直径增加比例（%）小动脉小静脉平均动脉压PGE1可显著改善脑微循环*P0.05，**P0.01M.MIYABE,etal.ActaAnaesthesiolScand2001;45:1271–1275.实验观察不同浓度PGE1对家兔脑微血管直径及MAP的影响，结果发现，微动脉直径显著增加，显示PGE1对微循环的改善。PGE1可抑制氧化应激IgorHuk,etal.Shock,2000,14(2):234-242.O2-浓度nmol/L○模型组△再灌前PGE1组□缺血前PGE1组●假手术组将家兔分为模型组、假手术组、再灌前予PGE1组和缺血前予PGE1组，观察PGE1对家兔大脑缺血的影响，结果发现，PGE1可使氧自由基释放水平显著降低，且越早干预效果越显著，提示PGE1可显著抗氧化，减轻氧化损伤。凯时-PGE1脂微球制剂凯时-靶向改善病变血管血流状况防止盗血凯时靶向聚集于病变血管A.动脉硬化大鼠的血管壁B.正常大鼠的血管壁动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积5.名仓一晶.正常血管未见脂微球沉积左侧为大鼠动脉硬化血管横断面，动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积，以膜融合和内吞方式缓慢、有序地进入内皮细胞和血管平滑肌细胞，发挥其药理作用右侧为大鼠正常血管，当脂微球通过正常血管时，血管壁未见脂微球沉积凯时可有效改善脑微循环JOculpharmacolTher,2001,17(23):15-22.P0.05动物实验显示：凯时组视神经脑血流显著增加了61±49%，而对血压无影响。提示凯时可靶向改善脑病变血管微循环血流。视神经脑血流平均血压凯时可显著改善血流动力学易玉新，等.中日友好医院学报，2004,18(1):20-22.急性缺血性卒中将71例老年急性脑梗塞患者随机分为凯时治疗组和维脑路通对照组，结果显示凯时可显著改善大脑中动脉血流速度，是治疗老年脑梗塞安全有效的药物。对照组凯时组凯时有效减少卒中后氧化及炎症损伤NF-κB是炎症因子和氧自由基生成的重要调控因子包翠芳，等.中国脑血管病杂志，2007,4(6):268-272.SD大鼠N=30,*：与缺血对照组相比p0.05***实验将30只脑缺血大鼠随机分为假手术组、对照组、凯时低、中、高剂量组，结果发现凯时各剂量组大鼠脑组织NF-KB表达于核阳性细胞数均显著低于对照组，提示凯时可有效减少卒中后氧化及炎症损伤。凯时增加红细胞膜流动性，改善微循环5-氮氧自由基硬脂酸0.7350.740.7450.750.7550.760.7650.77对照组PGE1(10-6mol/L)PGE1(10-5mol/L)对照组凯时(10-6mol/L)凯时(10-5mol/L)***P0.05KazushiTsudaa,etal.JHypertens1999,17:201±210.实验观察凯时对红细胞膜流动性的作用，发现凯时可显著降低红细胞膜的5-氮氧硬脂酸序参数，增加红细胞膜流动性及变形能力，改善微循环。5-氮氧自由基硬脂酸代表膜表层运动状态，参数值越小，膜流动性越大凯时显著改善脑组织损伤Wistar大鼠N=40,*：与缺血再灌组相比p0.05***冯国清，等.中国现代应用药学杂志，2004,2(6)445-447凯时改善缺血性卒中患者神经功能缺损•凯时改善NIHSS评分•凯时改善MESSS评分•凯时改善神经功能缺损评分周伟君.上海医学，2007,30(2):94-96.檀国军，等.河北医科大学学报，2006,27(5):389-390.李保华.中国实用神经疾病杂志，2007,10(5):16-17.*：与对照组相比，p0.05；**：与对照组相比，p0.01**NIHSS—美国国立卫生研究院卒中量表MESSS—改良爱丁堡-斯堪的那维亚评分Meta分析显示：凯时有效降低神经功能缺损评分StudyorSubgroup刘武2005朱建芳2006李保华2007王建娟2005袁耀2003谭国军2006闵连秋2003鲍士慧2006Total(95%CI)Heterogeneity:Tau²=12.40;Chi²=100.04,df=7(P0.00001);I²=93%Testforoveralleffect:Z=2.90(P=0.004)Mean22.28.4512.87.826.32.1213.525.63SD8.132.277.74.32.82.867.465.43Total2044463040483330291Mean28.314.8715.714.55.42.7920.289.94SD6.673.3277.081.93.457.526.42Total1038453035483130267Weight9.0%14.2%12.3%12.4%14.3%14.2%11.4%12.3%100.0%IV,Random,95%CI-6.10[-11.56,-0.64]-6.42[-7.67,-5.17]-2.90[-5.92,0.12]-6.68[-9.64,-3.72]0.90[-0.17,1.97]-0.67[-1.94,0.60]-6.76[-10.43,-3.09]-4.31[-7.32,-1.30]-3.91[-6.55,-1.27]TreatmentControlMeanDifferenceMeanDifferenceIV,Random,95%CI-10-50510FavourstreatmentFavourscontrol纳入12篇文献，747名急性缺血性中风患者（比较凯时+常规治疗与常规治疗），加用凯时有效降低神经功能缺损评分中日友好医院国家药品临床研究统计分析中心凯时显著提高日常生活能力周伟君.上海医学，2007,30(2):94-96.N=115对照组将l15例急性缺血性卒中患者分为凯时组(61例)和对照组(54例)，发现凯时可显著改善患者生活能力。改善微循环带来整体获益delZoppoGJ.HallenbeckJMAdvancesinthevascularpathophysiologyofischemicstroke.ThrombosisResearch.2000,98:73黄如训，等.脑梗死的微循环改变及其治疗.中国神经精神疾病杂志.2004,30:315-316Ischemicinjurytargetsthemicrovasculature,wheretheinflammatoryresponsesareinitiatedandcontributetotissueinjury.电镜下差异显著凯时2029B10万倍泰德制药前列地尔20090205210万倍国内某厂家仿品北京工业大学固体微