重组人血管内皮抑素联合全脑放疗治疗肺癌脑转移1例

·短篇报道·重组人血管内皮抑素联合全脑放疗治疗肺癌脑转移１例３１５０４０　浙江宁波　解放军一一三医院肿瘤科　闻炳基，周诚忠　　【关键词】　重组人血管内皮抑素／恩度；　非小细胞肺癌；　脑肿瘤／转移性中图分类号：Ｒ７３４２　　文献标识码：Ｄ　　文章编号：１００９－０４６０（２００９）１１－１０５２－０２　　重组人血管内皮抑素（恩度，ｒｈｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ／Ｅｎｄｏｓｔａｒ，ＹＨ１６）是一种新型抗血管生成药物。临床研究显示，恩度单独使用具有良好的安全性，与化疗药物联合应用可以改善多种晚期恶性肿瘤患者的生存质量［１］，尤其是与长春瑞滨、顺铂方案联合治疗非小细胞肺癌［２］，能够显著提高客观疗效，延长无进展生存时间。但恩度与放疗联合的疗效及安全性如何未见报道。我们应用恩度联合全脑放疗治疗１例肺癌脑转移患者，取得了较好的近期疗效。现报告如下。１　病案摘要患者女性，５６岁，因发现肺癌１年余，头痛伴步态不稳１周入院。患者２００７年９月１日因胸闷、气急住院治疗，胸部ＣＴ检查报告：右肺肿物３０ｃｍ×２１ｃｍ，双肺转移性结节；心包积液，双侧胸腔积液。腹部超声检查报告：中度脂肪肝。给予心包及胸腔穿刺引流积液，心包积液病理学检查报告：查到恶性肿瘤细胞，腺癌可能性大。２００７年９月２８日开始ＧＰ方案化疗（吉西他滨１６００ｍｇ，第１、８天；顺铂４０ｍｇ，第１～３天）。化疗２周期后出现Ⅳ度肝功能损害和骨髓抑制，经对症治疗后恢复正常，但患者拒绝继续化疗，改行特罗凯（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，厄洛替尼）分子靶向治疗（共２个月）及中药治疗，并定期复查。胸部ＣＴ示从２００８年６月开始右肺肿物缓慢增大，纵隔淋巴结肿大。２００８年１１月３日患者出现头晕、头痛，步态不稳。２００８年１１月１０日于我院门诊颅脑ＭＲＩ检查报告：小脑蚓部及左侧小脑半球肿物４０ｃｍ×３８ｃｍ×３６ｃｍ，左枕部肿物１０ｃｍ×１０ｃｍ×０８ｃｍ。入院后测血压２０／１３ｋＰａ，肝功能：谷丙转氨酶４９ｕ／Ｌ，谷草转氨酶２５ｕ／Ｌ，谷氨酰转肽酶１０５ｕ／Ｌ，胆碱酯酶９３１７ｕ／Ｌ；肿瘤标志物ＣＥＡ１５０８μｇ／Ｌ，ＣＡ１９９２９７０μｇ／Ｌ。胸部ＣＴ检查报告：右肺肿物５０ｃｍ×４５ｃｍ，右肺多发转移，纵隔淋巴结肿大。２００８年１１月１１日开始全脑常规分割放射治疗：６ＭＶＸ线全脑ＤＴ５０Ｇｙ／２５ｆ，５周完成。放疗期间，每周一至周五给予恩度１５ｍｇ加入生理盐水５００ｍｌ中静脉滴注４小时。连续２周后休息１周，第４周继续给予恩度同步治疗。放疗期间常规给予地塞米松、呋塞米等防治脑水肿，硫普罗宁护肝治疗。放疗结束后于２００８年１２月１８日复查颅脑ＭＲＩ报告：左侧小脑半球肿物２０ｃｍ×２０ｃｍ×１６ｃｍ，左枕部肿物未见明确显示。胸部ＣＴ复查报告：右肺肿物４８ｃｍ×４２ｃｍ，右肺多发转移，纵隔淋巴结肿大。复查肿瘤标志物ＣＥＡ６０３μｇ／Ｌ，ＣＡ１９９０６μｇ／Ｌ。患者头晕、头痛缓解，步态恢复正常，血压１４／１０ｋＰａ。血常规：白细胞、红细胞、血小板等均正常。肝功能：谷丙转氨酶１１５ｕ／Ｌ，谷草转氨酶２５ｕ／Ｌ，谷氨酰转肽酶２３１ｕ／Ｌ，胆碱酯酶４２３７ｕ／Ｌ。２００９年１月２０日复查颅脑ＭＲＩ报告：左侧小脑半球肿物１５ｃｍ×１５ｃｍ×１２ｃｍ，左枕部肿物未见明确显示。２　讨　论脑转移是晚期肺癌的常见并发症。非小细胞肺癌脑转移的总发生率为３２％，其中腺癌脑转移发生率为４３％。非小细胞肺癌脑转移的治疗方法主要有手术、放疗、化疗及分子靶向治疗等。由于立体定向放射技术的开展，手术现在仅用于大的颅内单发转移瘤的治疗，化疗对脑转移瘤作用有限，因此全脑放疗是目前肺癌脑转移最常用的方法，有效率为５０％～７０％，中位生存时间３～６个月。提高放疗剂量（由３０Ｇｙ增加到５０Ｇｙ）、改变分割方式（由常规分割改为超分割）以及放疗与化疗联合等均未能明显提高疗效，而毒副反应明显加重，降低了患者的生活质量。恩度是我国自主开发研制的抗肿瘤血管生成药物，其作用部位是肿瘤血管内皮细胞，与常用化疗细胞毒药物不同，其骨髓抑制、胃肠道反应非常轻微，因而与放疗联合不会加重放疗的毒副反应。本例患者整个放疗过程非常平稳，未发生明显毒副反应，生活质量基本未受影响。全脑放疗结束时复查颅脑ＭＲＩ显示：原小脑转移灶明显缩小（ＲＥＣＩＳＴ标准缩小５０％），原左枕部转移灶消失。原肺部肿瘤也略有缩小，肿瘤标志物ＣＥＡ、ＣＡ１９９明显降低，表明恩度与放疗联合不仅对脑转移瘤局部具有很好的疗效，而且对全身肿瘤控制也有一定作用，虽然其远期疗效还有待进一步观察。恩度提高肿瘤放化疗效果的机制可能为抗血管生成药物使肿瘤血管及其微环境正常化［３］。研究发现，肿瘤微血管与正常微血管在形态和功能上明显不同［４］，肿瘤微血管扩张、迂曲，管壁内皮细胞窗增多，微泡结构增加，导致渗出增·２５０１·　临床肿瘤学杂志２００９年１１月第１４卷第１１期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｎｏｖ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．１１　多，细胞间质压力增高，不仅使化疗药物难以进入肿瘤内部，而且使肿瘤内部缺氧，使肿瘤细胞对放疗抗拒。抗血管生成药物通过抑制肿瘤微血管生成，使肿瘤内血管正常化，肿瘤血管回流通畅，渗出减少，降低肿瘤内压力，提高肿瘤内部的血氧供应，从而提高放化疗效果。根据这一假设，抗血管生成药物宜在放疗开始前数天开始应用。有研究显示，在抗血管生成药物后４～６天开始放疗，协同作用最好［５］，并应持续到放疗结束后一段时间。本例患者主要沿用了恩度与ＮＰ方案联合的方法而略作修改，即与放疗同步，每周一至周五，连用２周，休息１周，再开始第２个周期的恩度治疗，使用方法仍有待进一步修改完善。综合文献报道，恩度的主要毒副反应为心肌损害［６］、高血压、肝功能损害等。本例患者未发生明显心肌损害，治疗前后心电图、心肌酶谱均无异常表现。治疗初期，患者血压偏高，但放疗治疗１周后血压即恢复正常，考虑血压升高为脑转移瘤占位效应引起。本例患者放疗结束后肝功能谷丙转氨酶、谷氨酰转肽酶明显升高，考虑与恩度有关。因为虽然患者合并脂肪肝，但治疗过程中除恩度外未使用其他肝损害药物，且一直应用硫普罗宁护肝治疗。所以对已有肝功能损害的患者，应用恩度时需注意监测肝功能。在放疗第１周患者出现过恶心、呕吐，但第２周后消失，考虑为脑转移瘤致颅内压增高所致，与恩度无关。本例患者为肺癌晚期，右肺癌局部进展并发脑转移，经恩度联合全脑放射治疗后取得了较好的近期疗效，且整个治疗过程顺利，毒副反应轻微、可控，生活质量保持良好，值得临床进一步扩大研究。参考文献［１］　刘秀峰，秦叔逵，王　琳，等．恩度与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２００７，１２（４）：２４１－２４５．［２］　王金万，孙　燕，刘永煜，等．重组人血管内皮抑制素联合ＮＰ方案治疗晚期ＮＳＣＬＣ随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究［Ｊ］．中国肺癌杂志，２００５，８（４）：２８３－２９０．［３］　ＴｏｎｇＲＴ，ＢｏｕｃｈｅｒＹ，ＫｏｚｉｎＳＶ，ｅｔａｌ．Ｖａｓｃｕｌａｒｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎｂｙｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２ｂｌｏｃｋａｄｅｉｎｄｕｃｅｓａｐｒｅｓｓｕｒｅｇｒａｄｉｅｎｔａｃｒｏｓｓｔｈｅｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｄｒｕｇｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００４，６４（１１）：３７３１－３７３６．［４］　ＦｕｋｕｍｕｒａＤ，ＪａｉｎＲＫ．Ｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅａｎｄｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ：ｔａｒｇｅｔｓｆｏｒａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｉｃｒｏｖａｓｃＲｅｓ，２００７，７４（２３）：７２－８４．［５］　ＷｅｉｃｈｓｅｌｂａｕｍＲＲ．Ｈｏｗｄｏｅｓａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｔｈｅｒａｐｙａｆｆｅｃｔｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｒａｄｉａｔｉｏｎ？［Ｊ］．ＮａｔＣｌｉｎＰｒａｃｔＯｎｃｏｌ，２００５，２（５）：２３２－２３３．［６］　覃　晶，张鹏海，钱新宇，等．重组人血管内皮抑制素联合化疗心脏毒性的分析［Ｊ］．中国肿瘤临床，２００８，３５（１）：１２－１４．收稿日期：２００９－０３－１１；　修回日期：２００９－０５－２１·３５０１·　临床肿瘤学杂志２００９年１１月第１４卷第１１期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｎｏｖ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．１１