第六章单基因遗传病

第六章单基因遗传病近年来，随着医疗技术的发展和医药卫生条件的改善，人类传染性疾病已得到控制，但人类的遗传性疾病的发病率和死亡率却有逐年增高的趋势，遗传病已成为威胁人类健康的一个重要因素！讨论：人的胖瘦是由基因决定的吗？有人认为“人类所有的病都是基因病”，你能说出这种提法的依据吗？你同意这种观点吗？对人类基因的研究表明，人类的大多数疾病，甚至普通感冒和肥胖都可能有人类的遗传基因有关。1.SARS2.爱滋病3.白化病4.红绿色盲5.大脖子病6.先天性白内障7.高度近视下列哪些属于遗传病？1.SARS2.爱滋病3.白化病4.红绿色盲5.大脖子病6.先天性白内障7.高度近视下列哪些属于遗传病？生命的遗传与变异遗传物质（染色体和基因）发生突变而引起的疾病称为遗传性疾病(hereditarydisease，geneticdisease)，简称遗传病。由于是遗传物质改变所致，一般具有垂直传递、“终身性”和“难治性”的特征。遗传因素在疾病发生中的作用遗传因素环境因素染色体病单基因病坏血病物理、化学因素损伤结核病传染病哮喘、精神分裂症消化性溃疡先天性心脏病糖尿病、唇裂高血压脊柱裂特点垂直传递。常伴有遗传物质（染色体或基因）的改变。有特定的发病年龄和病程。具有终生性。通常表现出先天性的特征。不等同于家族性疾病。生命的遗传与变异遗传病的分类单基因遗传病多基因遗传病染色体病线粒体遗传病体细胞遗传病单基因遗传病多基因遗传病染色体异常遗传病某种遗传性状或遗传病如果受一对等位基因控制，这种遗传方式称为单基因遗传。单基因遗传病：指受一对等位基因控制而发生的疾病。常染色体显性遗传病常染色体隐性遗传病X连锁隐性遗传病X连锁显性遗传病Y连锁遗传病常染色体遗传性染色体遗传第六章单基因遗传病生命的遗传与变异第一节系谱与系谱分析人类性状或疾病的孟德尔式遗传方式是通过观察这些性状或疾病在家系内分离或传递而推断的，常用系谱分析法(pedigreeanalysis)。研究方法系谱分析法(pedigreeanalysis)：对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。进行系谱分析时，首先从家系中前来就诊或发现的第一个患病(或具有所研究的性状)个体开始，逐步追溯调查其他成员的发病(或有某性状的)情况。该成员称为先证者(proband)或索引病例(indexcase)。通过对尽可能多的家系成员，包括不具这一性状的个体的调查结果，根据人类系谱命名法绘制成系谱图。生命的遗传与变异系谱是指从先证者入手，追溯调查其家系所有成员的亲属关系，以某种遗传病或性状为依据，按一定格式绘制成的图解。先证者(proband)是指某个家系中首先被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或者具有某种遗传性状的成员。系谱中常用的符号第二节常染色体病生命的遗传与变异人类的一些性状或遗传病受显性基因（如A）控制，且该基因位于常染色体（1~22号）上，其遗传方式称为常染色体显性遗传(autosomaldominant，AD)。这类疾病称为常染色体显性遗传病。一、常染色体显性遗传疾病名称疾病名称家族性高胆固醇血症遗传性出血性毛细血管扩张症遗传性球形红细胞增多症急性间歇性卟啉病成骨发育不全症Ⅰ型血管性假血友病（vanWillebrand病）短指（趾）症A1型Marfan综合征成年多囊肾病Huntington舞蹈病强直性肌营养不良血色素沉着症特发性肥大性主动脉瓣狭窄遗传性巨血小板病，兼发肾炎和耳聋Noonan综合征神经纤维瘤Ⅰ型(VanRecklinghausen病)结节性脑硬化(Bourneville病)多发性家族性结肠息肉症（肠息肉Ⅰ型）家族性痛风珠蛋白生成障碍性贫血常见常染色体显性遗传病多指（趾）症、慢性进行性舞蹈病、软骨发育不全症、分析：AA、Aa、aa的表现型？AA：Aa：aa:显性、患者隐性、正常显性、患者常染色体显性遗传的不同类型延迟显性遗传完全显性遗传共显性遗传不规则显性遗传不完全显性遗传（半显性遗传）早现遗传从性遗传（一）完全显性(completedominance)纯合子（AA）和杂合子（Aa）患者在表型上无差别时，称为完全显性。例：并指Ⅰ型（MIM185900）先天性肌强直症、齿质发育不全、多发性家族性结肠息肉症（肠息肉Ⅰ型）、成骨发育不全症Ⅰ型等。完全显性完全显性(completedominance)：杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同的表型。Back112ⅠⅡⅢ1234并指Ⅰ型系谱(MIM185900)患者第3、4指间有蹼，末端指节愈合，足的第2、3趾间有蹼。AaAaAaAaaa例：并指Ⅰ型（MIM185900）完全显性家族史调查：该患者的父亲也患并指；3个同胞中，姐姐也患并指，而妹妹正常；其姐的4个子女中，一男一女有并指；先证者的3个子女中，一女有并指，另2个正常。2q34-2q36患者第3、4指间有蹼，末端指节愈合，足的第2、3趾间有蹼。AaAaAaAaAaAaaa常染色体显性遗传婚配类型及系谱特征生命的遗传与变异12IIIIII123456789101112123456789101112一例A型短指症系谱常染色体显性遗传婚配类型及系谱特征生命的遗传与变异Aa患者aaAa正常人aAaaaaAaaa常染色体显性遗传婚配类型及系谱特征生命的遗传与变异世代都有发病患者，即连续遗传。患者双亲之一是患者,且大多是杂合子。患者同胞中有1/2几率患病，男女发病几率均等双亲无病时，子女一般不患病，只有基因突变时才有例外。患者子代中将有1/2几率患病。AaAaAaAaAaAaaaaaaa（二）不完全显性(incompletedominance)生命的遗传与变异杂合子患者的表型介于纯合子患者（AA）与纯合隐性的正常人（aa）之间，即纯合显性患者病重，杂合子患者病轻，也称为半显性(semidominance)。杂合子(Aa)：发病率1/500；血清中胆固醇为300-400mg/dl，手、肘、膝、踝可有黄瘤，并有角膜弓，40-60岁可发生冠心病。纯合子(AA)：发病率1/1,000,000（百万分之一），血清中胆固醇严重升高，约600mg/dl以上，幼年时即可出现黄瘤和角膜弓，20岁前可发生冠心病。正常人(aa):血清胆固醇为150-250mg/dl。例：家族性高胆固醇血症不完全显性家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于关节、眼睑等处家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症家系家族性高胆固醇血症：基因定位于19p13.2-p13.1。案例:患者王某，男，3岁。智力正常，但生长发育不良。查体：头大、额突出、马鞍鼻、躯体矮小、躯干相对较长、四肢短小、手指呈车轮状张开。X线检查提示：掌骨、指骨短，呈“三叉形”手。其余无异常。不完全显性例：软骨发育不全（MIM100800）不完全显性半显性(semidominance)：杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间。也称不完全显性(incompletedominance)。12ⅠⅡⅢ1231软骨发育不全系谱(MIM100800)不完全显性例：软骨发育不全（MIM100800）杂合子（Aa）：存活，典型软骨发育不全综合症表型。显性纯合子（AA）：胸廓小而呼吸窘迫及脑积水致胚胎期或婴儿期死亡。不完全显性例：软骨发育不全（MIM100800）家族史调查：患者的父母、外祖父也为该病患者。患者的同胞中一个由于病情严重已于婴儿期死亡，另一个正常。Back12ⅠⅡⅢ1231软骨发育不全系谱(MIM100800)杂合子(Aa)aa杂合子(Aa)XAAAa杂合子纯合子正常人患者患者121纯合子多指轴后ⅠA型(MIM174200)12312312312ⅠⅡⅢⅣ（三）不规则显性家族史：患者（先症者）的三个子女中，一女患多指，另2个正常，此外其姑姑也为该病患者。致病基因位：7p13例1：多指（轴后Ⅰ型A型）案例：患者李某，男，30岁。出生时小指外侧即多一指（额外指），额外指发育良好与第五指形成关节。全面查体和实验室检查未见其他异常。不规则显性123ⅠⅡⅢⅣ12312312多指(轴后A1型)系谱(MIM174200)在有些常染色体显性遗传中，杂合子由于某些因素的影响，其显性基因的作用没能表达出来，或者表达的程度有差异，使显性性状的传递不规则，称为不规则显性。例2：Marfan综合征（蜘蛛样指趾综合征）案例：患者王某，女，15岁。智力正常，身材高、体瘦、四肢细长、蜘蛛脚样指，鸡胸。心脏听诊：心尖区2/6级收缩期杂音。X线显示：指骨细长；超声心动图示：主动脉内径增宽,二尖瓣前后叶脱垂。余无异常。不规则显性不规则显性例2：Marfan综合征脊柱侧弯身材瘦高腕部征阳性：病人一手握住另一手腕部，拇指放在桡骨茎突上，拇指与小指不用力而形成一个圈。关节松弛例2：Marfan综合征不规则显性指趾细长（蜘蛛脚样）不规则显性例2：Marfan综合征晶状体向上半脱位不规则显性例2：Marfan综合征左心房、左心室、右心房明显扩大家族史：患者（先症者）的母亲和外祖父患有不同程度的骨骼轻度损害。但先症者的舅舅患有严重的骨骼损害以及眼晶状体脱位和高度近视。。例2：Marfan综合征不规则显性案例：患者刘某，男，12岁。智力正常，生长发育良好，在成长的过程中常因外力碰撞而发生骨折。X线检查显示：有三处骨折，余无异常。不规则显性例3：成骨不全症Ⅰ型（MIM166200）(玻璃人、瓷娃娃）不规则显性例3：成骨不全症Ⅰ型（MIM166200）家族史：患者（先症者）的母亲也常因外力碰撞而易发生骨折。其外祖母和姨母为蓝色巩膜。姨母的三个子女中儿子为蓝色巩膜同时因外力碰撞也易发生骨折，一个女儿不仅为蓝色巩膜、易骨折以外还伴发耳聋，另一女儿正常。成骨发育不全1型成骨发育不全2型外显率（penetrance）：是指在一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比例。一般用百分率（%）表示。杂合子个体100%表现出相应的表现型,为完全外显.低于100%的外显率，称不完全外显(外显不全)。低者仅为20～30%。对一个个体来讲外显率表现为“全和无”现象。杂合子个体不表现出相应的疾病，该个体为未外显。出现隔代遗传现象。表现度：指致病基因在不同个体表达程度的不同。基因定位：4q28-q31上的M基因和N基因。例：MN血型共显性遗传MMNNMNMN血型N血型M血型(四）共显性遗传共显性(codominance)：是指不同等位基因之间没有显性和隐性的关系，在杂合子中这些等位基因所决定的性状都能充分完全的表现出来。BackABO血型系统(MIM110300)、MN血型系统、组织相溶性抗原共显性遗传人类的ABO血型系统呈共显性遗传，受控于3个等位基因—复等位基因复等位基因：在一个群体中，同源染色体的相对应的基因位点上，有三种或三种以上的基因。但是每一个体只能拥有其中的任何两个等位基因.IAABO血型系统的复等位基因：IBiABO血型IA、IB对i为显性，IA、IB为共显性IAIA和IAi—决定A抗原—A型血IBIB和IBi—决定B抗原—B型血IAIB—决定A、B抗原—AB型血ii—决定H物质—O型血根据双亲的血型可以估计后代的血型，例如：BO？IAIAIAiA型血IBIBIBIBiB型血IAiAB型血iO型血IBiIBIBB型O型iiiXP配子IBFB型血B型XO型iiIBiIBiiIBiiiB型血O型IAIBIAiIAIAIAiIAIBIBiAB型A型A型B型IAIBIAiAB型A型例3：血型的遗传生命的遗传与变异双亲血型子女可能血型子女不可能血型A×AA、OB、ABA×OA、OB、ABA×BA、B、O、AB－A×ABA、B、ABOB×BB、OA、ABB×OB、OA、ABB×ABA、B、ABOO×OOA、B、ABO×ABA、BO、ABAB×ABA、B、ABO双亲与子女之间ABO血型的传递关系（五）延迟显性遗传