隔离操作技术在2010版药品GMP实施中的应用现状-问题与建议-邹毅

隔离操作技术是一种在产品加工操作过程中隔离人员与产品的技术，避免人员与产品发生交叉污染，以实现保护产品和/或保护操作者的目的。该技术最早见于上世纪冷战时期，被应用于核工业领域。进入上世纪80年代，该技术被发达国家逐渐引入制药行业，在制药行业取得良好的应用成效。鉴于该技术良好的应用成果与应用普遍性，美国、欧盟、PIC’S等组织或国家的GMP对该技术都有明确的要求。在本世纪初期，我国部分制药企业开始逐步引进该技术。但是，应用普及性比较有限，且技术水平一直比较低下。2011年3月1日，我国历经5年制定的2010版药品GMP开始施行[1]，其无菌药品附录[2]较1998版药品GMP新增了隔离操作技术方面的内容，极大地推动了隔离操作技术在我国制药行业的应用。但是，该技术在2010版药品GMP实施过程中的应用仍旧存在很多不足。部分制药企业和设备供应商对隔离技术的学习和理解不足，配套的操作和验证模式不隔离操作技术在2010版药品GMP实施中的应用现状、问题与建议邹毅1　李志伟1　陈柏林2　刘德富3　吴柏雄1（1.广东省食品药品监督管理局审评认证中心，广东广州　510080；2.上海核创制药系统工程有限公司，上海　201109；3.珠海联邦制药股份有限公司，广东珠海　519040）摘　要　2010版药品GMP较1998版药品GMP新增了隔离操作技术方面的内容，极大地推动了隔离操作技术在我国制药行业的应用。目前，很多制药企业在实施2010版药品GMP过程中，已经开始积极使用隔离操作技术。但是，也存在很多问题，包括设计缺陷、人员培训不到位、文件可操作性不强、确认工作不充分、忽视日常维护、对隔离操作技术持消极态度等。针对这些问题，建议制药企业从设计源头把关，加强人员培训，细化文件，完善确认工作，完善日常维护，重视隔离操作技术的应用。制药企业在使用该项技术的过程中，要坚持因地制宜、软硬并重的原则。关键词　2010版药品GMP；隔离操作技术；现状；问题；建议中图分类号：R951　　　　文献标识码：A　　　　　文章编号：2095-817X（2014）04-0061-006收稿日期：2014-06-13作者简介：邹毅（1977—）男，副主任药师；主要从事药品生产GMP认证与管理工作。基金项目：广东省促进科技服务业发展计划（项目编号：2012B040304011）够全面。在认证过程中，隔离操作技术方面被发现存在缺陷，甚至无法通过认证。也有个别企业，因为无合规的应用隔离操作技术，甚至主动放弃申请认证。本文总结了制药企业在2010版药品GMP实施过程中，隔离操作技术的应用现状与存在问题，并提出建议，以期为隔离操作技术的应用提供借鉴。1　隔离操作技术应用现状2010版药品GMP颁布实施后，医药设计院、制药机械厂家、制药企业等机构对隔离操作技术都极为重视。医药设计院、制药机械厂家通过自主研发、技术引进等途径，在药品GMP工程设计、制药设施设备方面已经能为制药企业提供良好的硬件基础。制药企业也通过培训学习、质量风险管理、自检等工作的开展，积极将隔离操作技术应用于药品生产。目前，大多数制药企业在2010版药品GMP的实施过程中，已经按照GMP要求或建议，综合考虑产品特点、企业资金等因素，因地制宜采用隔离操作技术。非最终灭菌无菌产品在未完全密封状态下的操作与转运，如：产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等工序，普遍采用了隔离操作技术。部分高污染风险的最终灭菌产品灌装（或灌封），比如：容易长菌、灌装容器为··化工与医药工程2014年　第35卷　第4期　8月30日出版ChemicalandPharmaceuticalEngineering2014，35(4)　医药工艺与工程广口瓶的产品灌装，也采用了隔离操作技术。开放式隔离操作系统使用最多。其中，主动式隔离操作系统又多于被动式隔离操作系统。封闭式隔离操作系统使用相对较少，主要被应用于无菌原料药的分装、细胞毒类产品的灌装及与灌封在同一生产区的轧盖工序等。相比之下，隔离器使用最少；不过，由于高活性注射剂制剂品种越来越多的出现，不断有国内企业选择购买配套隔离器的灌装和冻干生产线。同时，在高活性固体制剂的生产中，高活性原料药的研发及生产中，越来越多的企业开始尝试使用隔离器。整体来看，2010版药品GMP实施过程中，大多数制药企业已经掌握了隔离操作技术，并能合规应用。2　隔离操作技术方面存在的问题尽管隔离操作技术已被制药企业积极应用于药品生产，但也有不少制药企业，对隔离技术的关键工艺参数了解认识不多，对相关的操作和验证方法掌握不全面；同样的原因，也导致部分隔离操作设备供应商的设计制造偏于简单，不能提供系统化的解决方案，若干设计和验证策略存在错误疏漏。本部分总结了2010版药品GMP实施以来，隔离操作技术方面存在的问题。2.1　设计缺陷（1）忽略了通过所生产药物的关键质量属性（CQA）来确定隔离器的关键工艺参数（KPP）。未能按照OEB等级（职业暴露等级）要求来对应设计和制造，以达到隔离器的相应密闭性要求。没有基于产品工艺特点，系统化地考虑和设计隔离器关键工艺参数，例如，未考虑手套是否需要在线安全更换过滤器是否需要安全更换、隔离器内部的灭活和灭菌方法、出现大规模泄漏后的紧急处置功能等。（2）混淆非无菌的防护隔离器和无菌的产品保护隔离器的不同点。以偏概全地将产品保护型隔离器的标准用于非无菌的防护应用，例如用于高活性药物的非无菌称量取样操作，也要求层流和正压保护。或者反过来，无菌生产型隔离器，需要VHP灭菌功能时，仍沿用非无菌防护型隔离器的手套、过滤器等材质标准，忽视了这些部件和VHP气体之间的材料兼容性问题，如仍选择天然橡胶材质手套，多次被VHP气体作用后会快速老化龟裂。（3）较多企业的手套箱未采用安全更换技术。笔者在多家药厂调研，发现手套的固定安装非常粗糙简单，动作幅度较大的操作都有可能导致手套脱落；未考虑在更换手套时如何避免隔离器内部和外部的互通，以避免高活性药物泄漏到操作者所处空间，也控制外环境不要污染隔离器内环境。同样的问题也见于生产高活性药物时，未意识到回风或排风高效过滤器是被污染的，没有考虑这些过滤器的安全更换技术。（4）仅仅考虑隔离器本身的设计应用，忽视了在项目设计阶段就应该通盘考虑的相关配套技术。以无菌灌装生产的隔离器为例，不能将无菌物料如何进入隔离器，胶塞和铝盖在灭菌后使用何种传递方式进入隔离器，灌装泵和灌针软管等进出隔离器的方法及其清洗灭菌方法，在线监测的培养基皿的放置和取出方法，在线对西林瓶进行取样的样品取出方式等提前设计好，设备安装好以后才考虑这些要素。（5）针对隔离器的清洁和灭活（可能有）程序重视不够，没有充分考虑以下要点：进入隔离器的物料所引起的污染的水平和性质；拆包装和工艺过程中污染的水平和性质；清洁应达到和维持的水平；消毒和灭菌需与清洁同时进行或稍后进行；确定需清洁的表面，主要为操作过程中暴露面，包括密封处和垫圈；可接受残留水平；清洁对后续工作的作用；清洁剂的选择和清洁方法；清洁频率；SOP文件；验证及监控；清洁和消毒的效果应进行定期验证、记录并监控；人员培训。（6）机械教条地照搬进口隔离器参数。例如正压隔离器千篇一律选择层流，和教条地要求0.45m/s风速。以无菌检验隔离器为例，由于隔离器的良好密闭性，可以适当降低层流风速到0.2~0.3m/s；甚至国外很多文献已经指出，可以选择正压无菌的紊流流型，不一定要求层流方式。（7）设计隔离器之前的人机工程学研究普遍不充分，对以下因素关注不足：操作者的身高差异；手套（尺寸、重量、数量、位置和材质）；附属支架和工具；提升机；视窗玻璃的角度。（8）针对不同的药物活性或毒性等级，泄漏率等级千篇一律选择0.5%/h。实际上，针对普通活性或者OEB4级以下的高活性药物，该标准过高，属于设计过度；但针对细胞毒肿瘤药等OEB5级药物的生产，该标准又变成设计不足。（9）未考虑隔离器生产过程中，发生大规模的破损泄漏后的紧急处置功能，而进口的隔离器这项功能是标配功能。设计缺陷的原因有多方面。有的隔离操作系统是由非正规的制药机械厂家设计或者制药企业自己设计，设计单位自身设计能力有限。个别企业照搬已通过认证企业的隔离操作系统设计，忽略了企业产品差异、··化工与医药工程2014年　第35卷　第4期　8月30日出版ChemicalandPharmaceuticalEngineering2014，35(4)质量管理水平的差异。设计确认工作流于形式，也是导致设计缺陷的重要原因之一。2.2　相关人员培训不到位隔离操作技术的成功应用，不但依赖于硬件基础，很大程度上还依赖于操作人员。但是，部分制药企业重视生产线的新建、改造，忽略了对使用该项技术的操作人员的培训。在新建或改造的隔离操作系统投入使用后，没有对操作人员进行针对性培训，或者培训内容不全面，没有实际操作考核。例如，某冻干产品灌装生产线新增加了主动式隔离操作系统，但是对生产操作人员培训不足，而操作人员鉴于生产线的升级，无菌保护意识降低，在B级洁净区内快速走动，不注意手的保护，说话增多，导致B级洁净区环境监测超标较生产线升级改造前明显增加。再如，隔离操作系统内使用的长镊掉落地面，操作人员捡起后，直接从隔板下部放回隔离操作系统内的台面上。2.3　文件可操作性不强隔离操作技术的应用，客观上会导致某些工序的操作更加复杂。因此设计合理、可操作性强的文件规程，是隔离操作技术的应用过程中不可忽视的关键因素。但是，一些制药企业隔离操作技术相关文件可操作性不强，问题比较严重，特别是部分企业首次新建隔离操作系统，相关文件可操作性不强问题更为突出。例如，胶塞加至隔离操作系统内的加塞器的相关操作，有的企业在文件中仅描述为“脱去外层呼吸袋，将胶塞加至加塞器”，没有明确何处脱去呼吸袋，人员具体如何操作，所以尽管已对操作人员进行过培训，但是人员操作过程仍旧不规范。再如，隔离操作系统的偏差处理，有的企业仅在岗位操作规程中简单描述为“发生偏差时要及时记录、汇报”，但是操作人员可能对一些偏差缺乏判断力，没有及时记录、汇报，而一些经验较为丰富的企业，则尽可能多的将可能出现的偏差情况列入文件，操作人员接受培训后，能够及时识别偏差，从而有效提升了隔离操作系统的偏差控制水平。2.4　确认工作不充分部分企业的隔离操作系统确认工作不够充分，有效性不足。例如，没有按照设计确认、安装确认、运行确认、性能确认的流程开展确认工作，或者是设计确认、安装确认、运行确认流于形式，在系统进行性能确认时，发现存在设计、安装、运行方面的缺陷，甚至需要二次改造；在验证隔离操作系统内部A级层流的单向流状态时，房间的净化空调系统没有运行，而房间的送风是有可能影响到隔离操作系统内部A级层流，特别是开放式隔离操作系统；确认隔离操作系统动态洁净级别，没有在最差状态进行，甚至在尽量控制各种影响因素的状态下进行；隔离操作系统的悬浮粒子、沉降菌日常动态监测点的确定依据不充分，没有综合考虑系统特点、产品工艺特点、试验数据等因素进行确定，导致监测数据没有代表性；确认隔离操作系统洁净级别时，使用远程采样系统进行悬浮粒子监测，取样管过长，而未按GMP要求使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器；缺少对隔离器的泄漏率测试项目，或者没有按照国际通用和认可的方法对隔离系统的泄漏值进行模拟检测，因此没有确认隔离系统达到规定的防护等级要求。2.5　忽视日常维护隔离器日常运行过程中，维护和必要的一些检测工作不充分，包括高效过滤器的定期检漏和更换、仪表的日常校验、手套的日常检漏、手套在线安全更换等，均没有加以重视。从而不能保证隔离器维持在预先确认的良好状态，甚至失去了对产品或人员和环境的保护功能，使产品的无菌性受到破坏，或导致人员和环境受到高活性药物的污染，处于危险的状态。有的企业甚至没有维护检修规定，只管使用，直到故障发生。2.6　对隔离操作技术持消极态度鉴于成本、改造时间等原因，有的企业对隔离操作技术持消极态度，但是又没有采取更好或等效替代技术。例如，性激素类、细胞毒性类药物生产线，采用封闭式隔离操作系统可能更有利于保护操作者，