低钠血症抗利尿激素分泌不当综合征

低钠血症与抗利尿激素分泌不当综合征内分泌与代谢病科孙莹主治医师低钠血症的流行病学N=5179N=739SIADH被认为是医院最常见的低钠血症病因（APeri等,MinervaEndocrinol39:33–41）TheAmericanJournalofMedicine(2013)126,256-263IndianJCritCareMed.Feb2014;18(2):83–87.抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）•由于抗利尿激素的过量分泌或活性增加，导致血钠降低、血渗透压下降、尿钠增多、尿渗透压升高的临床综合征•最早由Schwartz等于1957年报道，又称Schwartz-Batter综合征。抗利尿激素与抗利尿生理抗利尿激素的分泌•抗利尿激素(ADH)：血管加压素(精氨酸加压素AVP)：9肽激素•由室上核和视旁核分泌•经神经轴突（室上核/视旁核垂体束）运输至垂体后叶，储存在神经末梢的herring小体，经刺激释放入颈内静脉AVP的生理作用•水平衡调节：抗利尿作用，提高远曲小管和集合管对水通透性，促进水吸收，是尿液浓缩和稀释的关键性调节激素。此外还能增强内髓部集合管对尿素的通透性•血管加压：小动脉收缩：可用于止血、升压。•催产、排乳：与催产素结构功能相似。•对垂体激素的影响：增加ACTH的分泌，增加TSH分泌，可用于Cushing综合征的鉴别诊断（AVP激发试验）•其他：影响记忆，促进肝糖原分解，引起血小板聚集AVP在肾小管上皮的作用AQP-2AQP：水孔蛋白AQP-1：存在于近曲小管AQP-1、3、4表达不受ADH调控AQP-2：主要作用靶点，存在于远曲小管和集合管AQP-4AQP-3AVP分泌的调节渗透压调节•感应中枢：下丘脑视旁核附近的神经元•渗透压与AVP分泌呈线性关系容量调节•容量下降—容量感受器—迷走、舌咽神经传入—AVP分泌•渗透压调节最敏感•1%的变化即触发AVP显著分泌增加•容量和血压触发阈值达到±10%WilliamstextbookofEndocrinology,13thedition2016AVP分泌的调节•神经反射调节：胃肠牵拉，胆道手术，咽部刺激（饮水）；疼痛；•神经递质促进：DA，NE，ACH，ATII抑制分泌：类阿片多肽AVP的其他调节方式SIADH的病因和发病机制肿瘤（最常见）••直接异源性分泌；迷走神经的（胸腔肿瘤）刺激-ADH分泌••••肺部肿瘤：小细胞肺癌（燕麦细胞癌），鼻咽癌，胸腔肿瘤消化系统肿瘤：胰腺癌，胃癌，十二指肠癌生殖泌尿系统肿瘤:前列腺癌，子宫内膜癌，膀胱癌肉瘤：淋巴瘤（淋巴瘤相关性嗜血综合征），尤文肉瘤肺部病变•机制：肺血管阻力增加，回心血量减少，兴奋容量感应•常见病变包括：•肺部感染：细菌，病毒，结核，脓胸等•哮喘、COPD、肺纤维化•呼吸衰竭、正压通气中枢神经系统疾病•机制：病变直接刺激或损伤渗透压感受器；静脉回流障碍•感染：脑炎、脑膜炎、脓肿、落基山斑疹热、AIDS•出血及占位：颅脑外伤，颈部硬膜下水肿，蛛下腔出血，脑血管意外，脑积水，肿瘤，海绵窦血栓•其他：多发性硬化，格兰巴利综合征药物促进ADH释放或增强其作用•降糖药物：氯磺丙脲•精神药品：抗精神病药；三环类抗抑郁药，SSIR（舍曲林，帕罗西汀，氟西汀）；抗癫痫药（卡马西平）•麻醉药：全身麻醉药，巴比妥类•抗肿瘤药：CTX，长春新碱，干扰素，左旋苯丙酸氮芥•其他：HCT，NSAIDS，可达龙，氯贝丁酯，ACE-I也有报道其他•遗传性：V2受体突变，活性增加•特发性•一过性：外伤，应激，手术，麻醉药物，耐力运动SIADH的病理生理机制自由水吸收增加代偿细胞内细胞外溶质泵出利钠激素尿Na排泄渗透溶质（钠）总量减少新平衡：等容性低钠血症SIADH不伴有液体容量的增加大部分血浆中其他成分浓度并不与Na离子水平下降SIADH的患者常常没有高血压、水肿等容量负荷加重的表现动物试验显示SIADH起初24h显示容量扩张，其后显示出Na离子的继发丢失使用同位素稀释技术进行体液容量的测定，没有发现体液容量显著扩张临床表现和诊断临床表现•原发病的临床表现•低钠血症：严重程度取决于Na水平和发生的速度。快速下降者症状显著而急骤，慢性者症状不明显•循环表现：尿量变化不明显，无脱水体征，无水肿低钠血症的严重程度分类临床表现发生机制轻度恶心头痛反应迟钝肌肉痛低钠血症，非特异性重度呕吐抽搐精神异常昏迷（Glasgow评分8）脑水肿及颅内压升高的症状低钠血症的进展速度Ø以48h为界将低钠血症分为急性及慢性Ø如无法确定病程，如无急性脑水肿症状考虑为慢性Ø理由：脑对低渗透压的容量调节在48h左右完成，可避免脑容量扩张产生颅内压升高辅助检查•生化检查：Na130mmol/L,CO2CP、Cl、BUN、Scr、Alb可降低。•渗透压：血渗透压270mOsm/L，尿渗透压不适当升高•尿Na升高：20mmol/L•AVP升高（非必须）•甲状腺、肾上腺、心脏、肝脏、肾脏功能正常•MRI可显示垂体后叶信号缺失。（非必须）SIADH的诊断标准主要标准有效血清渗透压＜275mOsm/L尿渗透压＞100mOsm/L血容量正常（临床评估）尿Na浓度＞30mmol/L除外肾上腺，甲状腺以及肾脏功能减退补充标准血清尿酸小于0.24mmol/L(4mg/ml)血尿素小于3.6mmol/LNS输注无效（2L）尿钠排泄分数＞0.5-1尿酸排泄分数＞12尿素排泄分数＞55限水有效•应符合所有主要标准•如主要标准不适用，则补充标准符合越多，则越支持•使用利尿剂的患者中，尿酸排泄分数具有很高的诊断价值**JClinEndocrinolMetab2008，93:2991–2997.鉴别诊断鉴别诊断：等渗/高渗性低钠血症•血中存在其他有效溶质，渗透压增高，细胞内液转移，导致血钠下降。•程度不重时渗透压可在正常高限，称等渗性低钠•病因：血糖升高；甘露醇治疗等•高血糖治疗时应计算校正血钠：•校正血钠=实测血钠+2.4×（Glu(mM)/5.5-1）校正血钠Mmol/L5.511,116.722.227.833.3鉴别诊断：假性低钠血症•由于血中脂质或蛋白含量过多，占据血清体积，导致Na检验值偏低，但渗透压正常。•采用不需稀释血清的方法，或进行血气分析，可获得准确的数值。NewEnglandJournalofMedicine20033491465–1469.鉴别诊断：细胞外液下降的低Na血症•体液容量下降的表现；•肾前性：胃肠道、出汗等体液丢失、烧伤和浆膜腔积液未充分补充Na盐。尿Na排泄下降。•肾性：慢性肾功能不全，醛固酮下降，失盐性肾病、肾小管酸中毒、Fanconi肾病，利尿剂使用（HCT等），尿Na排泄增加。鉴别诊断：脑耗盐综合征SIADHCSW血尿素正常或偏低正常或偏高血尿酸低低尿量正常到偏低高尿Na＞30mM＞＞30mM血压正常正常或偏低，可有体位性低血压中心静脉压正常低机制AVP分泌增加BNP等利钠激素分泌增加鉴别诊断：细胞外液增加的低钠血症•多见于肝硬化、心衰、肾病综合征等•细胞水肿，潴水多于潴钠•原发病的特点、尿Na降低、肾素升高、醛固酮升高。鉴别诊断：内分泌异常肾上腺皮质功能不全•机制：皮质醇可抑制AVP释放；肾上腺皮质功能不全时AVP分泌增加。•原发性肾上腺皮质功能减退伴有低容量、低血压、色素沉着和高血钾，鉴别较容易；•继发性肾上腺皮质功能减退生化改变可完全符合SIADH的诊断标准•应注意临床表现、皮质醇、ACTH，有条件可行ACTH激发试验；尤其在禁水治疗后症状加重时应警惕。严重甲状腺功能减低可引起等容量性低Na，不多见欧洲内分泌协会指南推荐的鉴别诊断指标•尿渗透压＜100mOsm/L：反映低渗液体摄入过多，ADH分泌受到抑制•尿Na＜30mmol/L：是有效血容量不足的敏感指标（敏感性0.87-1，特异性0.52-0.83）血清电解质及尿液样本应同时采集，尿液采用随机尿即可。•细胞外液容量的临床评估在鉴别诊断的最后进行：受主观及医师经验影响大，轻度脱水和等容量常难以鉴别。EuropeanJournalofEndocrinology(2014)170,G1–G47欧洲指南推荐的低钠鉴别诊断流程考虑低渗液体摄入过多转下页EuropeanJournalofEndocrinology(2014)170,G1–G47EuropeanJournalofEndocrinology(2014)170,G1–G47若细胞外液增加：•心衰•肝硬化•肾病综合征若细胞外液下降：•腹泻和呕吐•第三体腔丢失•利尿剂考虑•利尿剂•肾病若细胞外液减少：•呕吐•原发性肾上腺皮质功能减退•肾性失钠•Csw若细胞外液正常：•SIAD•继发性肾上腺皮质功能减退•甲状腺功能减退？23.617.810.7SIADH病因分布肿瘤CNS疾病药物肺部疾病医源性或未知其他最常见的SIADH病因为肿瘤，其次为药物和肺部疾病VerbalisJetal.AmJMed2015.129(5):537.治疗•处理原发病肿瘤的治疗：切除，放化疗中枢神经病变处理控制肺部感染、改善缺氧停用与低钠相关相关药物•制定补钠的方案和目标治疗低钠血症的纠正原则•基于病情的全面评估，分清缓急•急：优先解除低钠•缓：稳定病情同时积极查因•密切监测，权衡利弊，控制补钠速度•补钠速度过慢——脑水肿•补钠速度过快：中枢神经系统脱髓鞘•SIADH发生严重急性低钠血症、脑水肿危及生命者并不常见脱髓鞘病变脱髓鞘区正常神经元脱髓鞘病变•危险因素：Na升高速度过快（＞12mM/24h,20mM/48h）酗酒，肝病，噻嗪类利尿剂，抗抑郁药•部位：多见于脑桥，可扩展到中脑、延髓、大脑脚等•临床表现多种多样：假性球麻痹、四肢轻瘫，可有椎体外系症状、不自主运动、共济失调、帕金森综合征、意识障碍（神经症状退而复现）•预后难预测补钠的推荐目标脱髓鞘风险补钠理想速度（mM/d）补钠最大速度（mM/d）低或一般812高（包含下列情况）•血Na低于105mM•低钾血症•酗酒病史•营养不良•严重肝病68补液的速度尚需结合临床表现考虑调整JournalofEndocrinologicalInvestigation,2016,39(9):991伴严重症状的低钠血症•即刻处理在20分钟内输入3%盐水150ml（或按体重计算，2ml/kg,下同），随后检查血钠（约可升高3-6mmol/L）血钠如未升高5mM，重复上述步骤提升监护等级•若Na升高达到5mM，症状改善停止高钠输注，改用NS24h血钠上升不超10mM，随后每24h不超8mM，直至130mM监测血钠Q6-12hEuropeanJournalofEndocrinology(2014)170,G1–G47若血钠升高5mM，但症状未改善•继续补钠，使血钠以1mM/h以内的速度升高•如下列任一情况出现，则停止高张盐水：症状改善，血钠升高达到10mM，或血钠水平达到130mM•如继续补充高渗盐水，血钠检测q4h•考虑症状与低钠是否存在因果关系，尤其注意症状明显而血钠不甚低的患者伴严重症状的低钠血症续EuropeanJournalofEndocrinology(2014)170,G1–G47高渗盐水持续输注速度的估算•此外，还可考虑进行高渗盐水持续输注。•输注速度（ml/h）=患者体重（kg）×预计Na纠正速度（mmol/L/h）•例如：患者体重60kg，血Na115mM,预计每小时纠正0.5mM,则给高渗盐水30ml/h慢性低钠血症的治疗方法限制液体入量•为大多数指南推荐的“一线治疗”，静脉液体、食物、水果等均应计入•入量限制方案存在争议：可限制于尿量-500ml•也有人根据尿Na+尿K/血Na制定方案：1:500ml以内≈1：500-700ml1：1L•长期严格限制液体存在现实困难，尤其必须使用静脉药物者；限水的确切作用缺乏良好的RCT证据NEnglJMed2007;356:2064-72.JournalofEndocrinologicalInvestigation,2016,39(9):991限液的