肺癌的免疫靶向治疗-蔡兴东

Lungcancer肺癌的免疫靶向治疗暨南大学附属第一医院呼吸科暨南大学附属第一医院呼吸科蔡兴东暨南大学附属第一医院呼吸内科病例引发思考，需求引领潮流•男性，72岁。•因“确诊左肺大细胞神经内分泌肿瘤术后7年复发伴胸痛、腹胀10天”于2015年1月16日入院•既往治疗经过：2014年3月起予紫杉醇+卡铂化疗3个周期.2014年10月起予希罗达口服d1-14.2014年10月起予肝脏肿瘤转移灶伽马刀治疗8次.经过上述治疗后，肿瘤爆发性进展暨南大学附属第一医院呼吸内科治疗策略探讨下一步怎么办？手术？化疗？PS=3放疗？放疗后病变进展分子靶向治疗？颈部淋巴结转移灶EGFR，ALK，KRAS均为野生型免疫靶向治疗？手术？暨南大学附属第一医院呼吸内科什么是免疫靶向治疗？•免疫靶向疗法，即免疫检查点疗法，是通过影响T细胞调控通路中的关键分子来增强抗肿瘤免疫反应，进而达到抗肿瘤的目的。•是继手术、放疗、化疗、分子靶向治疗后的第五种抗肿瘤疗法。暨南大学附属第一医院呼吸内科肿瘤免疫靶向治疗的靶点•詹姆斯·阿利森（法国）•CTLA-4•1987年发现•本庶佑教授（日本）•PD-1•1992年发现•邓列明教授（中国）•PD-L1•1999年发现暨南大学附属第一医院呼吸内科免疫细胞杀伤肿瘤细胞的机制•T细胞和抗原提呈细胞（APCs）受体和配体相互作用，调控T细胞对抗原的反应。暨南大学附属第一医院呼吸内科抗CTLA-4单抗•疗效有待进一步观察和研究暨南大学附属第一医院呼吸内科抗PD-1DrugAbst.NoAbstractTitleNivolumabLBA109PhaseIII,RandomizedTrial(CheckMate057)ofNivolumab(NIVO)VersusDocetaxel(DOC)inAdvancedNon-Squamous(non-SQ)CellNon-SmallCellLungCancer(NSCLC)8009APhaseIIIStudy(CheckMate017)ofNivolumab(Anti-ProgrammedDeath-1)vsDocetaxelinPreviouslyTreatedAdvancedorMetastaticSquamous(SQ)CellNon-SmallCellLungCancer(NSCLC)8027PhaseIIstudiesofnivolumab(anti-PD-1,BMS-936558,ONO-4538)inpatientswithadvancedsquamous(sq)ornonsquamous(non-sq)non-smallcelllungcancer(NSCLC)Pembrolizumab8011PhaseIStudyofPembrolizumabPlusIpilimumabasSecond-LineTherapyforAdvancedNon-SmallCellLungCancer:KEYNOTE-021CohortD8031Pembrolizumab(pembro;MK-3475)plusplatinumdoubletchemotherapy(PDC)asfront-linetherapyforadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC):KEYNOTE-021CohortsAandCTPS8103KEYNOTE-024:PhaseIIItrialofpembrolizumab(MK-3475)vsplatinum-basedchemotherapyasfirst-linetherapyforpatientswithmetastaticnon-smallcelllungcancer(NSCLC)thatexpressesprogrammedcelldeathligand1(PD-L1).暨南大学附属第一医院呼吸内科抗PD-L1暨南大学附属第一医院呼吸内科抗PD-1/PD-L1作用机制Anti-PD-L1Anti-PD1PD-1PD-1B7.1XPD-L1PD-L2TumourcellPD-L1TcellXB7.1MacrophagePD-1PD-1B7.1XPD-L1PD-L2TumourcellPD-L1TcellXB7.1Macrophage阻断了PD-L2/PD-1作用，影响免疫稳态，可能增加自身免疫反应风险抗PD-L1可以阻断肿瘤细胞与PD-1及B7.1之间的共抑制信号，避免T细胞活性的下降1.Chen,etal.2012;2.Paterson,etal.20113.Yang,etal.2011;4.Brahmer,etal.2012保留PD-L2/PD-1作用，减少对免疫稳态的影响，可以防止自身免疫反应的发生，特别是在肺抗PD-1阻断肿瘤细胞核PD-1之间的共抑制信好，保留肿瘤细胞核B7.1之间的作用暨南大学附属第一医院呼吸内科PD-1单抗Nivolumab对比多西他赛在先前接受过治疗的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌中的III期临床研究（CheckMate017）ASCO2015.Abstract8009.暨南大学附属第一医院呼吸内科研究设计•首要终点：OS（预设一次中期分析，中期分析OS边界为p0.03）•次要终点：ORR、PFS、安全性、QoL、PD-L1表达与疗效的关系•IIIb/IV期鳞状NSCLC•既往接受过1次含铂双药化疗•ECOGPS0-1•对治疗前的肿瘤标本（档案标本或新鲜标本）进行PD-L1分析N=272Nivolumab3mg/kgIVgttQ2WN=135多西他赛75mg/m2IVgttQ3WN=137PD或不可耐受的毒性ASCO2015.Abs.8009.暨南大学附属第一医院呼吸内科主要终点ASCO2015.Abs.8009.暨南大学附属第一医院呼吸内科ASCO2015.Abs.8009.次要终点暨南大学附属第一医院呼吸内科NivolumabN=135多西他赛N=137ORR，%（95%CI）20（14,28）9（5,15）P值0.0083最佳缓解，%CRPRSDPD无法判断11929411009343522中位DOR，月（范围）NR（2.9,21+）8.4（1.4+.15+）中位TTR，月（范围）2.2（1.6,12）2.1（1.8,9.5）ASCO2015.Abs.8009.次要终点暨南大学附属第一医院呼吸内科缓解特征ASCO2015.Abs.8009.暨南大学附属第一医院呼吸内科症状缓解ASCO2015.Abs.8009.暨南大学附属第一医院呼吸内科治疗相关的选择性不良事件Nivolumabn=131多西他赛n=129任何级别3-4级任何级别3-4级内分泌系统，%甲减44000000胃肠道系统，%腹痛肠炎88110120200220肝脏，%ALT升高AST升高222000211111肺脏，%肺炎肺浸润间质性肺病5510110010010000肾脏，%血肌酐上升间质性肾炎331101220000皮肤，%9092过敏/输液反应，%过敏输液相关反应101000221111ASCO2015.Abs.8009.暨南大学附属第一医院呼吸内科CheckMate017研究结论晚期鳞状NSCLC二线治疗：•Nivolumab组在所有疗效终点中均优于多西他赛组–ORR：20%vs9%（p=0.0083）–1-yrPFS：21%vs6.4%；mPFS：3.5vs2.8个月（HR0.62，p=0.0004）•Nivolumab的安全性较多西他赛更具优势，这一点与既往研究相一致•Nivolumab于2015年3月4日获得FDA批准，用于治疗后进展或接受过含铂化疗的转移性鳞状NSCLCASCO2015.Abs.8009.暨南大学附属第一医院呼吸内科PD-1单抗Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞型NSCLC的Ⅲ期随机研究（CheckMate057）2015ASCO,abstractLBA109暨南大学附属第一医院呼吸内科CheckMate057研究设计(NCT01673867)入组标准：•ⅢB/Ⅳ期non-SQNSCLC•治疗前的（存档的或近期的）肿瘤标本来检测PD-L1•ECOGPS0-1•既往1种含铂化疗失败•允许既往维持治疗a•允许既往TKI治疗（ALK重排或EGFR突变）N=582Nivolumab3mg/kgivq2w直到疾病进展或不可耐受的毒性N=292多西他赛75mg/m2q3w直到疾病进展或不可耐受的毒性N=290随机分组1：1主要终点：-OS次要终点：-ORRb-PFSb-安全性-根据PD-L1表达的疗效-生活质量（LCSS）患者根据既往维持治疗和治疗线数分层（二线vs三线）PD-L1表达利用Dako/BMS自动化IHC分析14，15a维持治疗包括培美曲塞，贝伐单抗，或厄洛替尼；b由研究者评估的RECISTv1.1标准暨南大学附属第一医院呼吸内科主要终点OS暨南大学附属第一医院呼吸内科ORRNivolumab(n=292)多西他赛(n=290)ORR(95%CI)19%(15,24)12%(9,17)OddsRatio(95%CI)Pvaluea1.72(1.1,2.6)0.0246最佳总体缓解，%CRPRSDPD无法确定118254411＜112422916中位缓解持续时间b，月(范围)2.1(1.2,8.6)2.6(1.4,6.3)中位缓解持续时间，月(范围)17.2(1.8,22.6+)5.6(1.2,15.2+)持续缓解c，%521471例（24%）接受Nivolumab治疗的患者在RECIST标准进展后继续治疗16例患者在治疗观察中无规定性的获益（不包括最佳总体缓解）atwo-sidedstratifiedCochranMantelHaenszeltest;b包括所有有效者(Nivolumab,n=56,多西他赛,n=36);持续缓解在末次肿瘤评估后和审查期之前。+代表审查过的值。暨南大学附属第一医院呼吸内科PFS•没有疗效的患者，恶化很快•有效的患者，起效慢，持续时间长暨南大学附属第一医院呼吸内科安全性分析Nivolumab(n=287)多西他赛(n=268)中位给药次数6(1,52)4(1,23)相对剂量强度，≧90%8366继续接受治疗的患者，%150接受后续系统治疗的患者，%4250任何级别3-4级任何级别3-4级治疗相关的AE，%69108854治疗相关的SAE，%752018导致治疗中断的治疗相关的AE，%54157导致死亡，%01暨南大学附属第一医院呼吸内科CheckMate057研究结论•Nivolumab是第一个证实在晚期non-SQNSCLC患者比较多西他赛延长了总生存的PD-1抑制剂-死亡风险降低27%（HR=0.73，P=0.0015）•Nivolumab比较多西他赛显著改善ORR(19%vs.12%,p=0.0246)•Nivolumab的安全性与既往的研究报道相似暨南大学附属第一医院呼吸内科Checkmate012I期临床试验结果暨南大学附属第一医院呼吸内科PD-L1单抗MPDL3280A对比多西他赛二/三线治疗NSCLC的疗效性安全性和预测性生物标志物结果的Ⅱ期临床研究（POPLAR）2015ASCO,abstract8010暨南大学附属第一医院呼吸内科PD-L1抑制剂MPDL3280A药物POPLAR研究设计转移性或局部晚期NSCLC(2L/3L)既往一种含铂化疗方案进展N=287分层因素•PD-L1IC表达(0vs1vs2vs3)•病理类型(鳞癌vs非鳞癌)•既往化疗线数(1vs2)R1:1MPDL3280A1200mgivq3w直到临床获益终止多西他赛75mg/m2ivq3w直到疾病进展主要研究终点：在PD-L1选择人群和ITT人群的估计OS次要研究终点：在PD-L1选择人群和ITT人群的PFS，ORR和DOR评估安全性中期分析基于153例患者至少随访10个月暨南大学附属第一医院呼吸内科POPLAR:AllPatientEfficacyb