注射用辅料标准制定和安全性

注射用辅料标准制定和安全性中国食品药品检定研究院包装材料与药用辅料检定所孙会敏01030204背景介绍.目录注射级药用辅料标准.注射级药用辅料对注射剂安全性的影响致谢.“齐二药事件”65例病例，9人死亡。“鱼腥草事件”，中药注射剂引起过敏反应等“刺五加注射液事件”，已知死4人“塑化剂”事件“地沟油代替大豆油制作抗生素中间体”“铬超标胶囊事件”台湾省违法添加工业级顺丁烯二酸酐用以化制淀粉美国新英格兰配制中心（NECC）事件，64名患者死亡一、背景介绍近年来发生的药害事件说明了药用辅料特别是注射用药用辅料对药品安全与质量的重要性。一、新英格兰配制中心（NECC）事件01020304未按照生产指令使用无菌的药用辅料和原料无菌车间污染最终导致甲泼尼龙醋酸酯（MPA）被真菌污染灭菌柜污染事件回顾：2012年9月，美国爆发了严重的脑膜炎疫情，疫情导致9个州的64名患者死亡，疫情原因为新英格兰配制中心生产甲泼尼龙醋酸酯（MPA）被真菌污染。2015年1月，美国司法部决定以二级谋杀罪起诉新英格兰配制中心的14名员工。美国FDA的调查污染的主要原因是：拟实行许可管理的药用辅料名单（第一批）序号品种名称给药途径12,6二叔丁基对甲酚注射、眼用2丙二醇供注射用3玻璃酸钠注射、眼用4泊洛沙姆188注射5茶油（供注射用）注射6大豆磷脂（供注射用）注射7大豆油（供注射用）注射8胆固醇注射9蛋黄卵磷脂（供注射用）注射10甘油(供注射用)注射11精制玉米油注射12聚山梨酯80注射13聚乙二醇400注射14聚乙二醇600注射拟实行许可管理的药用辅料名单（第一批）15聚乙二醇200注射16聚乙二醇300注射17卵磷脂（供注射用）注射18麦芽糖注射19明胶20明胶空心胶囊21明胶肠溶空心胶囊22羟丙基倍他环糊精（注射用）注射23乳糖注射、吸入24无水乳糖注射、吸入25无水乙醇（供注射用）注射26乙交酯丙交酯共聚物(25:75)27油酸注射28油酸钠注射微球材料，合成工艺对其控释性能有很大影响二、注射用药用辅料对注射剂安全性的影响01040203注射用药用辅料中的有毒有害杂质注射用药用辅料特殊毒性注射用药用辅料被污染，而制剂又无终端灭菌工艺注射剂生产企业错用药用辅料ACB1、注射用药用辅料中的有毒有害杂质注射用药用辅料中的过敏性杂质注射用药用辅料中的溶血性杂质注射用药用辅料中的刺激性注射用药用辅料中的过敏性杂质——乳糖（残留蛋白）乳糖的生产工艺流程图：牛奶发酵后得到乳清（干物质、乳糖、脂肪、灰分）→脱脂→去除蛋白→蒸发浓缩→冷却晶体→分除母液→洗涤结晶→分除洗水→干燥→粗制乳糖→溶解→压滤→结晶→分除母液→洗涤→干燥→粉碎→筛选→包装原料乳清中的残留蛋白是注射用乳糖过敏源：乳糖中残留蛋白的种类所占乳清蛋白的比例α-牛乳清蛋白(α-Lactalbumin)19.7%β-牛乳球蛋白(β-Lactoglbulin)43.6%牛血清白蛋白（BSA)4.7%免疫球蛋白（Ig）3%其他蛋白29%注射用药用辅料中的过敏性杂质——乳糖（残留蛋白）序号生产厂家检品编号批次氮含量（ppm）1AEC06012012065241062035219.12EC06012012089831060031516.73BEC060120120626364765343.64CEC0601201206515BU10001728.35EC06012012062431057810949.96EC06012012062651054937438.97EC06012012062721058794556.38DEC0601201206266L114218.99EC0601201206270L120159.410EC0601201207635L114520.411EC0601201207681L1134A400429.212EC0601201209464L114245.213EEC06012012065992011080238.014EC06012012066002011040552.415EC06012012076822012031841.116FEC0601201206521851110211417.817EC0601201206523851102271499.318EC0601201206526851110231450.919EC0601201208458851111161420.620GEC0601201207683120100222.721EC0601201207660120500612.222EC0601201207647120400211.723EC0601201208977120200425.624EC0601201207658120400514.125HEC06012012076452012030311.526EC06012012076742011121914.827EC06012012089822012052612.328EC06012012089812012050630.429EC06012012089802012052246.330EC06012012089792012050838.531EC06012012089782012052134.332EC06012012089842012060520.533EC06012012094552012013114.334IEC060120120764412031414.735EC06012012094532012060525.436EC06012012094542012052029.637JEC06012012062252012030225.838EC06012012062282012030123.339EC06012012062322012010120.8Y=-44.906+0.8405(r=0.9994)10ppm-500ppm39批乳糖中残留蛋白氮含量在11.5ppm-99.3ppm之间，按照口服级标准，39批样品都合格，由于本次抽样39批乳糖样品大多来自注射剂生产厂家，这些批次的乳糖用在注射剂中，则会有一定的风险。国内外尚无注射级乳糖的法定标准，国外肺部给药吸入级乳糖的残留蛋白氮含量规定为32ppm，国家食品药品监督管理局在《新药用辅料非临床安全性评价指导原则》中将注射用辅料与肺部给药辅料的安全性归为一类，故本次抽验注射级乳糖残留蛋白氮含量限量定为32ppm,按此标准，39批样品中有14批不合格，不合格率为36%，值得关注的是并不是所有国外产品的残留蛋白氮含量都合格，提示企业不能完全迷信国外产品的质量，如果乳糖是用于注射，买回原料后，企业应先提纯降低残留蛋白后再使用。、注射用药用辅料中的溶血性杂质——卵磷脂（溶血磷脂）磷脂主要是从大豆和蛋黄中提取出来的，是一种混合物，其主要成分为磷脂酰胆碱，同时含有磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂等磷脂成分，目前药用磷脂主要为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂，磷脂一个重要的用途是制备注射用乳剂和脂质体等。PCPELPELPCSPM其他PI注射用药用辅料中的溶血性杂质——卵磷脂（溶血磷脂）磷脂酰胆碱Phosphatidylcholine(PC)磷脂酰乙醇胺Phosphatidylethanolamine(PE)溶血磷脂酰胆碱Lysophosphatidylcholine(LPC)溶血磷脂酰乙醇胺Lysophosphatidylethanolamine(LPE)失去一个脂肪酸链(R2)失去一个脂肪酸链(R2)注射用药用辅料中的溶血性杂质——卵磷脂（溶血磷脂）普通磷脂如磷脂酰胆碱（PC)溶血磷脂如溶血磷脂酰胆碱（LPC)棘皮红细胞显微镜图棘皮细胞与含有两个脂肪酸酸链的具有高度亲脂性的普通磷脂相比，溶血磷脂的亲脂性和亲水性是平衡的，这使得溶血磷脂加速了细胞膜与胞浆间交换的速度。低浓度时溶血磷脂就会让红细胞的形状发生改变，形成棘皮细胞。当其浓度为2×10-4M时溶血磷脂就能使细胞膜溶解。注射用药用辅料中的溶血性杂质——卵磷脂（溶血磷脂）KetanHippalgaonkaret.al.,AAPSPharmSciTech,(2010)•磷脂生产过程中水解生成LPC/LPE；•在乳剂灭菌过程中磷脂水解而生成LPC/LPE15注射用药用辅料中的溶血性杂质——卵磷脂（溶血磷脂）ChristophWabel(1998),Ph.D.thesis经检验，18批样品中共有4批卵磷脂不符合规定，溶血磷脂酰乙醇胺的不合格率为85%注射用药用辅料中的溶血性杂质——卵磷脂（溶血磷脂）ChristophWabel(1998),Ph.D.thesis经检验，18批样品中共有4批卵磷脂不符合规定，溶血磷脂酰乙醇胺的不合格率为85%4000.03600320028002400200018001600140012001000800600450.0cm-1%T丙二醇二甘醇2928.132876.381354.341323.891232.271127.221064.33904.01811.84565.022971.641377.621332.581289.301137.551044.93990.89924.93838.44803.26657.54二甘醇丙二醇2006年中国发生“齐二药事件”齐齐哈尔第二制药有限公司购入实为二甘醇的“假冒丙二醇”，制备“亮菌甲素注射液”，导致十余人死亡。3、注射剂生产企业错用药用辅料色谱条件：极性弹性石英毛细管柱，固定液为聚乙二醇(PEG-20M)；初始温度为50℃，保持5分钟；以每分钟5℃的速度升至220℃。进样口温度为220℃，检测器温度为250℃。1.异丙醇；2.正丙醇；3.二甲基甲酰胺；4.乳酸乙酯；5.二甲基乙酰胺；6.二甲基亚砜；7.1,2-丙二醇；8.1,3-丁二醇；9.1,3-丙二醇；10.苯甲醇；11.二甘醇；12.肉豆寇酸异丙酯；13.三乙酸甘油酯；14.甘油；15.油酸乙酯；16.苯甲酸苄酯国家药典委员会发布了“注射剂中16种常用辅料及相关杂质测定方法”丙二醇二甘醇2、注射剂生产企业错用药用辅料4、注射用药用辅料特殊毒性•苯甲醇：常用作注射剂的溶媒、防腐剂和止痛剂。•毒副作用：易引起婴儿的脑室内出血，溶血、低血压、局部刺激和臀肌挛缩症等。1、含有苯甲醇的注射液,必须在说明书上明确标注“本品含苯甲醇,禁止用于儿童肌肉注射”;2、并要求凡使用苯甲醇作为溶媒的注射剂,其说明书必须明确标注“本品使用苯甲醇作为溶媒,禁止用于儿童肌肉注射”。苯甲醇3、注射用药用辅料特殊毒性（其它醇类药用辅料注射用后的毒副反应）中国药用辅料行业现状2011年行业领先的十家企业的市场占有率只有15.20%药用辅料生产企业管理制度无证生产010302鱼龙混杂；散、小、乱、差持有药品生产许可证和具有批准文号的药用辅料生产企业不多.我国药用辅料管理制度还不健全注射用药用辅料生产企业自主提高质量的主动性不强，必须通过注射用药用辅料标准引导企业提高产品质量。三、符合注射用要求的药用辅料药典标准较少11132015版2010版2005版2000版1995版1990版甘油（供注射用）甘