药物化学-重点

绪论1.药物是指用于预防、治疗、诊断疾病，或为调节人体机能，并规定有明确的适应证、用法、用量以及禁忌证的特殊化学物质。2.药物，无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品3.药物化学（medicinalchemistry）是建立在化学学科的基础上，关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式和作用机理的一门学科。药物化学以化学药物为研究对象，研究药物的发现、分子间的相互作用及所引起的生物效应。药物化学是连接化学与生命科学并使其融合为一体的交叉学科，是药学领域的带头学科。药物化学的研究工作是多学科配合、沟通和协调的一项重要工作。4.药物分子的设计和合成是药物化学的核心内容5.1928年，英国细菌学家AlexanderFleming发现了人类第一个抗生素——青霉素它的发现开辟了抗生素药物的新纪元，在治疗学上带来了一次革命。6.受体：生物体的细胞膜上或细胞内的特异性大分子7.配体：药物小分子称为配体（ligand）8.直接药物设计（directdrugdesign）：又称基于靶点结构的药物设计，该法的最基本要求是必须了解清楚作用受体（靶点）的三维空间构型，根据受体结合位点的形状和性质要求，借助计算机自动构造出形状和性质互补的新的配基分子的三维结构。其理论基础是受体结合位点与配基之间的互补性。9.间接药物设计（indirectdrugdesign）：指在受体三维空间结构未知的情况下，利用计算机技术对同一靶点具有活性的各种类型生物活性分子进行计算分析，得到三维构效关系模型，通过计算机显示其构象来推测受体的空间构型，并以此虚拟受体的三维空间结构，并进行药物设计，因此又称为基于配体结构的药物设计。10.分子对接法：分子对接（docking）是预测小分子配体与受体大分子相互匹配、相互识别而产生相互作用的一种方法。11.从头设计法：从头药物设计（denovodrugdesign）是基于受体结构的全新药物设计，根据受体活性位点的形状和性质要求，利用计算机在化合物的整个化学空间寻找与靶点形状和性质互补的活性分子。12.活性构象：在药物分子和靶点发生相互作用时，药物分子为了能和靶点产生良好的几何与能量的匹配，与靶点结合所采用特定构象。13.个体化治疗（personalizedmedicines）是指根据患者对某特定疾病的易感性和对相应治疗药物的不同响应，将患者分为不同的患病亚群，然后结合患者自身特点给予相应的治疗。14.药物一般有3个名称，即化学名称、通用名称和商品名称。化学名称是药物最准确的系统名称，英文化学名是国际通用的名称。通用名称也称国际非专利药品名称（internationalnon-proprietarynamesforpharmaceuticalsubstance,INN），是世界卫生组织推荐使用的名称。一个药物只有一个通用名称，不受专利和行政保护，是所有文献、资料、教材以及药品说明书中标明的有效成分的名称，也是药典中使用的名称。《中国药品通用名称》是中国药品通用名称（CADN）命名的依据，基本是以INN为依据。商品名称只能由该药品的注册者使用，可申请专利保护，代表着制药企业的形象和产品声誉。含有相同药物活性成分的药品在不同的国家、生产企业可以用不同的商品名称销售。第二章重点知识1.构效关系（structure-activityrelationships，SARs）：药物的化学结构与生物活性（包括药理和毒理作用）间的关系。构效关系阐明了药物的化学结构和理化性质的改变对活性强度变化的影响规律，可推测药物与受体的作用方式，总结各官能团的不同生物效应，并区分药物分子中的药效团、药动团及毒性基团。2.药效团（pharmacophore）具有相同药理作用的药物，其化学结构中的相同部分称为药效团，它是与受体结合产生药效的药物分子在空间分布的最基本的结构特征。广义的药效团是指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水性、电性、立体性质和相似的构象。受体与药物的结合在本质上是与药效团的结合。药物作用的特异性越高，药效团越复杂。3.药动团（kinetophore）：药物结构中决定药物的药代动力学性质且参与体内吸收、分布、代谢和排泄过程的基团称为药动团。可看做是药效团的载体。4.毒性基团（toxicophore）：在病原体（微生物）或抗肿瘤化学治疗药物中，有相当一部分药效团具有毒性，称为毒性基团。毒性基团一般有亲电性，在体内与核酸、蛋白质或其他重要成分中的亲核基团发生反应，使发生不可逆的损伤，表现为毒性、致癌性或致突变性。毒性的出现可能是毒性基团通过烷化或氧化反应与生物靶点相互作用的结果；作用于组织、器官（除肿瘤外）的药物应避免含有毒性基团。5.取代基对生物活性的影响程度取决于它的化学反应性能和空间排布，基团的化学反应性能要适度。若取代基太活泼，则极易与靶点反应而表现出毒性作用；缺少功能基或杂原子基团，则难以同受体作用，使生物活性减弱或无作用。适当的空间排布可以增强药物与受体之间的相互作用力。6.烷基为供电子疏水基团，随着碳原子数目的增加，其疏水性及体积增大，但给电子能力几乎不变。在药物设计中，为了增加药物亲脂性或延长作用时间，引入苯基或烷基是首选方法。烷基的引入可产生多种效应：①提高化合物的脂溶性、增加脂水分配系数（logP）。②降低分子的解离度，影响生物活性。③体积较大的烷基因立体位阻，可增加药物对代谢的稳定性。7.卤素是电负性大于碳，具有吸电子的诱导效应，疏水性及体积均随原子序数的增加而增大（氟原子例外）。卤素的引入.可增加分子的脂溶性，改变分子的电子分布，从而增强与受体的电性结合，使生物活性发生变化。当与氯原子结合的部位反应性较高时，可用CF3取代氯原子。溴和碘原子易引起急性过敏反应或致毒作用。治疗甲状腺素缺失的疾病和放射性防护剂中常引入碘原子。8.羟基可增加药物分子的水溶性。脂肪链上引入的羟基会使毒性下降，但一般活性也下降。山莨菪碱（anisodamine）在C-6位上比阿托品（atropine）多一个羟基，脂溶性降低，其中枢副作用也随之减弱。9巯基可与重金属络合，作为药效团用于治疗重金属中毒。卡托普利（captopril）的巯基可与ACE酶的锌离子络合，是发挥酶抑制作用的关键药效团。10.醚中的氧（硫）原子有亲水性，烃基有亲脂性，故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于通过生物膜，有利于药物的转运。11.硫醚呈弱吸电性，硫醚易被氧化成亚砜或砜砜为对称结构，分子极性减小而脂溶性增大；亚砜极性增大，水溶性亦增大。12.羧酸及磺酸、磷酸等酸性基团，可提高分子的溶解度，成盐后溶解度进一步增加。含羧基的药物可与碱性氨基酸产生离子键相互作用，生物活性提高，但不易通过生物膜。磺酸基一般无生物活性，用于增加药物的亲水性和溶解度。13.羧基极性大，结构改造时常制成酯或酰胺以增加脂溶性，利于吸收和转运，并可提高生物活性成为前药14.碱性基团为极性基团，可增加药物分子的离子吸引或氢键作用，降低分子的疏水性，使药理作用及机制发生变化。一般伯胺的活性较高，但代谢中会生成羟胺中间体，毒性最大；仲胺次之，叔胺最低，是最常见的药物结构；季铵易电离成稳定的铵离子，但水溶性大，不易通过血脑屏障，中枢作用很低15.酰胺是制备前药的一种有效方法。16.互补性是药物分子与受体识别的一个决定因素，不仅包括药物与受体间电学特性的互补，也包括空间结构的互补，即“锁匙关系”。17.由于药物构型和构象不同，立体结构对生物活性的影响主要有三种：几何异构、光学异构和构象异构。18.手性药物（chiraldrug）是指结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。19.手性药物对映体中，与受体具有高度亲和力或活性强的对映体称为优映体(eutomer)；反之称为劣映体(distomer)，二者活性的比值称为优/劣比（eudismicratio，ER），是对映体药理作用的立体特异性的量度，优/劣比值越大，立体特异性越高。20.许多手性药物以外消旋体用药，其原因有两个：对映体间具有相似的药理活性，不需要拆分；然对映体间活性不同，但拆分困难或代价昂贵而未进行拆分。21.构象（conformation）：由于碳碳单键的旋转或扭曲而引起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式。22.构象异构体：因构象而产生的异构体。23.药效构象（pharmacophoricconformation）：药物与受体作用时所采取的实际构象称为药效构象。药物与受体间作用力可以补偿由优势构象转为药效构象时分子内能的增加所需的能量，即维持药效构象所需的能量。24.构象等效性（conformationalequivalence）：药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的作用机制引起相同的药理或毒理作用，这是由于它们具有共同的药效构象。25.药物必须在化学反应性、功能基分布和立体排列等方面与受体相适应，才能与受体形成复合物，产生生物效应，绝大多数药物属于结构特异性药物。26.药物与受体的结合方式主要有两类：一类是以共价键结合，形成不可逆结合；另一类是形成可逆的结合。27.大多数情况下，药物与受体的结合是可逆的。可逆的结合方式主要有：离子键、氢键、离子－偶极键、偶极－偶极键、范德华力、电荷转移复合物和疏水键等。28.共价键:键能最大，作用强而持久，除非被体内特异的酶解断裂外，很难断裂,以共价键结合的药物，作用一般不可逆，若产生毒性也不是可逆的。青霉素与黏肽转肽酶29.疏水键:当药物非极性部分不溶于水时，水分子在药物非极性分子结构的外周有序排列，药物亲脂部分与受体亲脂部分接近时，在两个非极性区之间的水分子有秩序状态的减少，导致系统的能量降低，稳定了两个非极性离子键:指药物带正电荷的正离子与受体带负电荷的负离子之间，因静电引力而产生的电性作用，其结合能力较强，可增加药物的活性。30.氢键：药物分子中具有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子与C、N、O、S等原子共价结合的H之间可形成氢键。当药物与水（溶剂）形成氢键时，溶解度增加。当药物分子内或分子间形成氢键时，在水中的溶解度减小，非极性溶剂中的溶解度增加。部分的结合，这种结合称为疏水键或疏水作用。31.当药物分子中存在电负性的N、O、S等原子时，由于诱导作用，使分子中的电荷分布不均匀，形成偶极，该偶极与另一个带电离子形成相互吸引的作用称为离子-偶极作用。32.如果一个偶极和另一个偶极产生相互静电作用，称为偶极－偶极键。33.范德华力:指一个原子的原子核对另一个原子的外层电子的吸引作用，键能很弱，是所有键合作用中最弱的一种，但非常普遍。34.金属离子络合物:由电荷密度低的金属离子和电荷密度高的配位体组成。35.电荷转移复合物:又称电荷迁移络合物，是电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间，通过电荷转移而形成复合物,键能较低。一般可增加药物的稳定性及溶解度，有利于药物与受体的结合。36.溶解度（solubility）:指在一定温度（压力）下，一定量溶剂中达饱和时溶解的药物最大量，反映了药物在水或有机溶剂中的溶解情况。一般用C药物的脂溶性和水溶性的相对大小通常用脂水分配系数（P）表示，一般在正辛醇—水体系中测得。P的表达式为：即：化合物在互不混溶的非水相(正辛醇)和水相中分配达到平衡后，在非水相中的浓度CO和在水相中的浓度Cw的比值。P值较大，常用其对数logP表示。logP值越大则脂溶性越高，为负值表示药物的水溶性较大。一般在2.0左右。37.分子中引入烷基、卤素、芳环等亲脂性的基团时，一般会增加脂溶性；38.容易离子化的药物或引入羟基、氨基和羧基等极性基团时，可增加药物的水溶性，这种官能团的数目越多，药物的水溶性越强。39.若药物的脂溶性差，脂水分配系数小，可将其制成脂溶性增加的前药。40.解离度：是指溶液中已经解离的电解质的分子数占电解质分子总数（已解离的和未解离的）的百分数。通常用α表