XXXX金宗濂--我国保健食品管理体制改革与产品研发新动

我国保健食品管理体制改革与产品研发新动向金宗濂生物活性与功能食品北京市重点实验室二0一五十二月北京新的食品安全法确立的保健食品注册制度的重大变化注册的备案制和审批制并存—双轨制新的食品安全法确立的保健食品注册制度的重大变化建设三个目录首次提出保健食品原料目录1.药食同源物质目录（新法第38条）由国务院卫生行政部门会同食药监部门发布2.保健食品功能目录（新法第75条）由国家食药监部门会同卫生行政部门发布3.保健食品原料目录（新法第75条）由国家食药监部门会同国务院卫生行政部门、中医药管理部门调整发布保健食品药食同源物质目录1）药食同源物质目录101种2）可用于保健食品物质目录保健食品功能目录•1）分批公布：成熟一批公布一批•2）试食人群的选择•3）评价方法的完善•4）功能声称表述•5）功能因子或标志性成分检测方法标准化•6）新功能保健食品原料目录（第75条）：包括原料名称、用量及其对应功能，列入目录的原料只能用于保健食品生产，不得用于其他食品生产。2019/8/22保健食品原料目录明确“注册”和“备案”双轨制管理（76条）保健食品原料目录以外原料首次进口的具有功能的保健食品原料目录内产品省级食药监局首次进口的营养素补充剂国家食药监局2019/8/22注册国家食药监局注册备案注册产品需提交材料（第77条）：研发报告、产品配方、生产工艺、安全性功能性评价、标签说明书等材料及样品，并提供相关证明备案产品需提交材料：产品配方、生产工艺、标签说明书及表明安全性和保健功能材料2019/8/22目前执行最成熟的备案产品：营养素补充剂单一原料的产品共155个单一原料，共741个产品今后研发的方向与重点（一）、保健食品有效成分（功能因子）构效，量效关系及作用机理的研究日益受到重视保健食品功能材料和功能因子用量规定我国保健食品中允许使用的功能材料及功能因子实行“名单”管理。其用量一般规定为：药典用量的1/3—1/2有些性味偏烈（如熟大黄、番茄叶及含有蒽醌类原料）国家有关规定的下限剂量或其1/2有些性味平和（如甘草等）可用上限剂量具有功能保健食品中添加营养素，其量不能超过UL一些原料用量的具体规定序号原料名称用量上限备注1蜂胶Propolis0.2~0.6g/day用量超过0.6g/天，提供食用安全报告2红曲Redrice2g/day其中洛伐他汀每天不超过10mg。桔青霉素50ppb。本品不易与其它他汀类药物同时服用3三价铬Cr250ug/day作营养素补充剂不超过150ug/天4硒Se200ug/day5芦荟Aloe2g/day（dried）芦荟凝胶除外6不饱和脂肪酸unsaturatedfattyacid20ml不得加热7辅酶Q10Co-enzymeQ1050mg/day保健食品中功能材料及功能因子用量规定一些原料用量的具体规定序号原料名称用量上限备注8褪黑素Melatonin1~3mg/day9大豆异黄酮Soybeanisoflavone60mg/day10核酸Nucleicacid06~1.2g/day11酒精Alcohol不超过38°12以酒为载体保健食品Alcohol每天不超过100ml13颗粒剂granule每天不超过20g14口服液OralLiquid每天不超过30ml15油脂类产品最大包装packaging不超过600ml保健食品中功能材料及功能因子用量规定当前功能因子研究的重点之一：需确定功能因子的：最低有效量有效剂量范围安全量台湾第二轨规格标准必须符合如下条件：该产品有长期安全使用历史该产品其功效成分作用机理明确该产品功效成分、量效关系明确该功效成分分析方法已建立红曲降胆固醇的功能（台湾二轨标准）Lovastatin通过抑制HMG-CoA还原酶降胆固醇作用机理明确其Lovastatin的最低有效量为4.8mg；有效量范围4.8-15mg；桔霉素（Citrinin）不得超过2ppm我国对红曲类原料中Lovastatin降胆固醇的要求红曲2g/天·人红曲中Lovastatin上限10mg/天·人桔霉素（Citrinin）不得超过50ppb缺少最低有效量及安全量的数据（二）、功能因子的分离制备和建立体外功能评价实验方法（1）体外血管张力测定（2）HPLC法检测ACE活性建立体外降压活性检测方法体外血管张力测定IsolatedthoracicaorticvascularringFig2.ComparisonofvasorelaxationtomonascusanditsblockadebyL-NNA(A)orIndo(B)inrataorticrings.0-3meanstoaddthemedicinetoKreb’ssolutionbaths.0:NE1×10-7M;1:monascus5mg/ml;2:Indo1×10-6M，3:L-NNA1×10-4M.L-NNA(A)：左旋硝基精氨酸，Indo(B)：吲哚美辛红曲降压机理是刺激平滑肌细胞产生NO，引起血管舒张，与环氧合酶通路无关。体外用HPLC测ACE（血管紧张素转移酶的活性）原理：ACE与反应底物三肽(Hippuryl-L-His-L-Leu，HHL)作用后生成二肽（His-Leu）和马尿酸。若样品中含ACE抑制剂，反应产物中马尿酸或二肽量就会减少(峰值表示马尿酸的量)。由此可以测定样品是否具有ACE抑制活性。HPLC测定ACE活性红曲提取物抑制ACE活性的HPLC图谱AU0.000.100.200.300.400.500.60分钟1.002.003.004.005.006.007.008.009.0010.0011.0012.0013.0014.0015.00峰1-8.303峰2-10.775三肽马尿酸HippuricacidHHL（三）、功能因子作用机理研究特定用保健食品的分类茶叶提取物腺苷受体阻断剂茶叶提取物腺苷受体阻断剂茶叶提取物腺苷受体阻断剂A(腺苷)腺苷酸环化酶cAMP激素敏感性脂肪酶细胞受体部位腺苷受体阻断剂细胞脂肪脂肪酸＋甘油脂肪酸—白蛋白为肌肉提供能量图2.脂肪动员原理图—茶叶提取物表3腺苷受体阻断剂脂肪动员功能和减肥食品研制（N=8）指标空白对照组高脂对照组实验组实验前体重（g）109.213.5117.515.8115.116.4饲喂8周后体重（g）331.526.6367.527.4++304.924.5*体脂（g）4.90.77.11.54.61.2**TC(mol/L)2.620.443.770.792.340.34**TG(mol/L)0.580.360.70.380.430.29HDL-C(mol/L)1.420.211.390.321.610.34脂肪酶（U/dL）6.76.8911.849.1716.3610.08*酮体（mg/dL）1.951.132.700.861.490.74***++与空白对照组比有极显著差异（P0.01）*与高脂对照组比有显著差异（P0.05）**与高脂对照组比有极显著差异（P0.01）***与高脂对照组比有极显著差异（P0.001）•减肥功能茶叶提取物改善老年记忆障碍研究老年记忆障碍的机理，一般认为是海马Ach水平下降所致，但是脑内海马Ach水平为何下降？目前认识不一致，我们的研究工作证明脑内Ach的随龄下降，可能是海马腺苷随龄上升的结果。改善老年记忆性障碍的功能成龄与老年大鼠海马中腺苷（Adenosine）浓度和5`-N（5`-核苷酸酶）活性的比较*与成龄鼠比较有显著差异（p0.05）成龄鼠老龄鼠腺苷浓度/（nmol/mg蛋白）160.60±14.1(8)260.8±33.4*(8)5`-ND活性/（mU/mg）75.57±2.46(6)118.5±2.99*(6)改善老年记忆性障碍的功能改善老年记忆性障碍的功能改善老年记忆性障碍的功能改善老年记忆性障碍的功能（四）、功能因子的吸收代谢途径现有的功能材料和功能因子进入消化道有两种情况1.不被消化道吸收功能因子：如益生元、益生菌、膳食纤维等，但被肠道益生菌利用分解，益生菌定居在肠道表面发挥功能作用。2.被消化道吸收功能因子：吸收后功能因子作用于不同的靶细胞发挥功能效应。•红曲中Lovastatin通过抑制HMG-CoA还原酶抑制了胆固醇合成，降低了血液中胆固醇含量。牛磺酸促进了胆固醇转变为胆汁酸，增加了胆汁酸排出降低了血液中胆固醇含量。红曲中Lovastatin通过抑制HMG-CoA还原酶抑制了胆固醇合成，降低了续页中胆固醇含量牛磺酸促进了胆固醇转变为胆汁酸，增加了胆汁酸排出降低了血液中胆固醇含量。（五）、动物功能评价实验和人体试食实验1、27项功能试验其中9项已更新，尙有18项有待更新2、关于人体实验的受试人群（1）亚健康的概念（2）保健效应与治疗作用生理剂量与治疗剂量3、与疾病有关的功能声称对功能因子和功能材料的研究思路用现代科学方法对功能因子研究大体有两种思路：单体结构明确，作用机理清楚，对有效量和安全量有一定了解，将这一单体加入产品；一个复杂的功能材料，特别是一些天然功能材料，研究功能因子的构效、量效关系难度较大，现大体采用天然药物的研究途径。产品开发前的科学研究（产品研发报告）以红曲降压作用的研究为例红曲简介1.80年代末日本Keisuke首次选用10%红曲霉及米曲霉分别添加入饲料，选用18周龄SHR小鼠，证明红曲有显著的降压功能；2.临床试验的结果也证实了每天服用9克红曲有较好的降压效果。而且呈现良好的量效关系。•红曲中降压的有效成分是什么至今国内外尚未见报道。•红曲降压机理的工作报道也很少。建立高血压动物模型及红曲降压活性研究建立四种高血压动物模型：a.自发性高血压动物模型b.肾源型高血压动物模型c.盐性高血压动物模型d.精氨酸型高血压动物模型图5红曲对肾血管型高血压大鼠血压的影响15015516016517017518018501234时间（week）血压（mmHg）HighdoseLowdosePcontrolNcontrol图11盐型高血压大鼠灌胃红曲后血压变化110130150170190210base310172431时间（days）血压（mmHg)Low-doseMiddle-doseHigh-doseP-controlN-control100110120130140150160170base7d14d21dmmHgL-NNAgroupmonascusgroup精氨酸模型高血压大鼠灌胃红曲后血压变化参考文献：食品科学2004年第4期25卷155~158图3自发性高血压大鼠灌胃红曲后血压变化曲线图12014016018020022024001234周次(Week)血压值（mmHg）阴性对照组阳性对照组红曲低剂量组红曲中剂量组红曲高剂量组建立体外降压活性检测方法（1）体外血管张力测定（2）HPLC法检测ACE活性体外血管张力测定IsolatedthoracicaorticvascularringFig2.ComparisonofvasorelaxationtomonascusanditsblockadebyL-NNA(A)orIndo(B)inrataorticrings.0-3meanstoaddthemedicinetoKreb’ssolutionbaths.0:NE1×10-7M;1:monascus5mg/ml;2:Indo1×10-6M，3:L-NNA1×10-4M.L-NNA(A)：左旋硝基精氨酸，Indo(B)：吲哚美辛红曲降压机理是刺激平滑肌细胞产生NO，引起血管舒张，与环氧合酶通路无关。体外用HPLC测ACE（血管紧张素转移酶的活性）原理：ACE与反应底物三肽(Hippuryl-L-His-L-Leu，HHL)作用后生成二肽（His-Leu）和马尿酸。若样品中含ACE抑制剂，反应产物中马尿酸或二肽量就会减少(峰值表示马尿酸的量)。由此可以测定样品是否具有ACE抑制活性。HPLC测定ACE活性红曲提取物抑制ACE活性的HPLC图谱AU0.000.10