药理学人工合成抗菌药课件

第四十三章人工合成抗菌药抗生素和人工合成抗菌药抗生素:某些微生物产生的代谢产物或其人工半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它微生物作用。人工合成的抗菌药：完全由人工合成的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。合成类抗菌药喹诺酮类磺胺类甲氧苄啶类硝基呋喃类硝基咪唑类第一节喹诺酮类喹诺酮类已发展成为一大类品种众多、抗菌谱广、抗菌活性强、作用机制独特、毒副反应低、临床常用的重要的抗感染药物。喹诺酮类(Quinolones)第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸，尿路感染与肠道感染（1974）第三代：诺氟沙星,临床广泛应用（1979）第四代：莫西沙星、加替沙星（1997）注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类G-菌为主G-菌G+菌G-菌G+菌厌氧菌12种4种名称英文名抗菌谱上市上市国家时间注：按国际非专用药名（INN）命名原则，氟喹诺酮类均采用“－oxacin”定名，我国音译为“沙星”。化学结构与作用关系基本结构：4-喹诺酮，N1、C3、C6、C7、C81、增强抗菌活性：C6引入氟，提高5~100倍2、扩大抗菌谱：N1环丙基，C7引进哌嗪环3、提高药物脂溶性：C7甲基哌嗪环，C8氟4、光敏反应：C8引氟↑，C8引甲基↓5、中枢神经系统毒性：C7抗菌作用抗菌谱广、作用强、杀菌药。革兰阴性菌，包括铜绿假单孢菌革兰阳性菌，金葡菌、链球菌结核分枝杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌(90年代后)需氧菌厌氧菌G+球G+杆G-球G-杆葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌链球菌属：肺炎球菌[丹毒、猩红热…]1白喉杆菌；2炭疽杆菌奈瑟氏菌属：1淋球菌；2脑膜炎双球菌；3卡他莫拉菌除常见的两种G+杆外，其余杆菌多为G-杆,如伤寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等1破伤风杆菌；2产气夹膜杆菌；3肉毒杆菌；4艰难杆菌；5放线菌①②③④⑤抗菌机制抑制细菌DNA回旋酶抑制DNA螺旋酶的A亚单位功能DNA超螺旋结构不能切口封口细菌DNA不能复制细菌死亡意义：选择性抑制细菌DNA螺旋酶，对人体拓扑异构酶影响小，故一般毒性小①DNA回旋酶大肠杆菌的DNA回旋酶由2个A亚单位与2个B亚单位组成的四聚体。DNA转录或复制：解旋形成正超螺旋。A亚基将正超螺旋后侧的DNA切断形成切口；B亚基使前侧的DNA经切口后移，A亚基再将切口封闭，形成了负超螺旋。①DNA回旋酶DNA回旋酶的A亚基是喹诺酮类作用的靶点，抑制酶的开口活性和闭口活性，阻碍细菌DNA复制而杀菌。哺乳动物细胞的拓朴异构酶Ⅱ功能上类似于DNA回旋酶，②抑制拓朴异构酶Ⅳ喹诺酮类抗革兰阳性菌的重要靶点，四聚体蛋白酶。具有解连环活性，在DNA复制过程中，将环连的子代DNA解连环。喹诺酮类抗菌机制示意图高度卷紧的DNA松散的DNA染色体实际长度负超螺旋下的长度DNA螺旋酶喹诺酮类抗菌机制抑制细菌RNA及蛋白质合成诱导菌体DNA错误复制抗菌后效应共同特性与其他抗菌药物间无交叉耐药性细菌耐药性氟喹诺酮类药物广泛应用后，耐药菌株呈增长趋势，不同品种间存在交叉耐药性。常见耐药菌：金葡菌（尤为MRSA）、表葡菌、肺炎球菌、大肠杆菌、铜绿假单孢菌等。耐药机制细菌细胞膜通透性改变，使药物不能进入细菌胞体内或耐药菌外排药物——低浓度耐药细菌DNA螺旋酶基因突变，使作用靶位构象改变——高浓度耐药体内过程口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂）,含Fe、Ca、Mg的食物降低药物物生分利用度。血浆蛋白结合率低，Vd在100L左右；体内分布广，组织体液浓度高；肝脏代谢，胆汁排泄；原形经肾脏排泄。临床应用抗菌谱广、抗菌活性强、口服用药方便、与其它常用抗菌药少有交叉耐药及价格低廉①泌尿生殖道感染②呼吸系统感染③肠道感染与伤寒①泌尿生殖道感染首选药：环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星、ß-内酰胺类治疗单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎，非特异性较差。环丙沙星铜绿假单孢菌性尿道炎首选药。氟喹诺酮类敏感菌急、慢、复杂性前列腺炎②呼吸系统感染左氧氟沙星、莫西沙星（或加替沙星）与万古霉素合用，首选用于青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。氟喹诺酮类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、军团病。③肠道感染与伤寒急、慢、中毒性菌痢（志贺菌）和胃肠炎（沙门菌）。伤寒和副伤寒：氟喹诺酮类或头孢曲松旅行性腹泻其它脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根治肺囊性纤维化儿童铜绿假单胞菌不良反应不良反应少，发生率平均约为5%胃肠反应：不严重，可耐受中枢兴奋症状：头痛、头晕、失眠、耳鸣，精神异常、抽搐、惊厥环丙沙星依诺沙星培氟沙星机制：透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合防范：神经系统疾病患者慎用不良反应关节痛，关节炎机制：可损害幼年动物关节软骨防范：孕妇和婴幼儿慎用光敏反应表现：光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱防范：避免直接暴露于阳光，慎用司氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星，培氟沙星，依诺沙星应用注意影响骨骼发育——孕妇、婴幼儿慎用CNS不良反应——神经系统病史者慎用VitB1、B12可部分对抗变态反应——过敏史者禁用或慎用抑制茶碱、咖啡因、口服抗凝药肝中代谢，避免合用与制酸药合用，减少喹诺酮类吸收主要经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量吡哌酸（pipemidicacid）第二代喹诺酮类对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等有较强的抑制作用用于G-杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及中耳炎、鼻窦炎、前列腺炎等口服吸收差，不良反应较多诺氟沙星氟哌酸，是第一个氟喹诺酮类药，口服物利用度低，消除半衰期为3～4h。敏感菌所致肠道、泌尿道感染和淋病。外用皮肤和眼部感染。第三代喹诺酮类抗菌谱最广，体外抑菌活性是喹诺酮类药物中最强（广谱、高效）对G-菌作用强，对耐药金葡菌、表葡菌，铜绿假单胞菌，淋球菌及流感杆菌、结核杆菌抗菌作用良好，对多数厌氧菌无效对氨基苷类、第三代头孢菌素耐药G+及G-菌仍敏感环丙沙星（ciprofloxacin，悉复兴）氧氟沙星口服生物利用度高，半衰期为5～7小时。痰、尿液及胆汁中药物浓度高，可通过血脑屏障，尿液中浓度是喹诺酮类中最高对沙眼衣原体，厌氧菌及结核分枝杆菌也有效。敏感菌所致的上、下呼吸道、泌尿生殖道、胆道、皮肤软组织、及盆腔感染。左氧氟沙星（levofloxacin）——氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，抗菌活性、水溶性增强，不良反应是常用喹诺酮类药物中最少的洛美沙星对革兰阴性菌的抗菌活性与诺氟沙星和氧氟沙星相近；对MRSA、表葡菌、链球菌、肠球菌抗菌活性与氧氟沙星相同；对厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星；用药时和用药期间避免日光。氟罗沙星口服吸收好，生物利用度达100%。广谱、高效和长效的特点。每天给药一次，肝肾功能减退者减量。敏感菌所致呼吸、泌尿生殖、妇科、外科感染及二次感染。曲伐沙星（trovafloxacin）第四代喹诺酮类，对G-球菌和厌氧菌抗菌活性明显增强，是喹诺酮类中抗耐青霉素肺炎球菌，化脓性链球菌、粪肠球菌活性最高第二节磺胺类临床评价第一个用于人体的抗菌药抑菌剂，耐药菌株增多，不良反应较多对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便——二线用药分类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收根据t1/2长短分为三类：短效类（10h）：磺胺异噁唑（SIZ）中效类（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲噁唑长效类（24h）：磺胺对甲氧嘧啶（SMD）磺胺间甲氧嘧啶（SMM）磺胺多辛（SDM，周效磺胺）用于肠道感染的磺胺药：口服吸收少柳氮磺嘧啶（SASP）磺胺吡啶5-氨基水杨酸酞磺胺嘧啶（PST）磺胺嘧啶结肠炎、直肠炎肠道术前预防感染早期类风关关节炎肠炎细菌性痢疾外用磺胺药磺胺米隆：对多种G+和G-菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌作用较强，且不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用于烧伤及大面积创伤磺胺嘧啶银（SD-Ag）：对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂及早期愈合磺胺醋酰钠：对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等抗菌谱大多数革兰阳性菌和阴性菌。A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌；大肠埃希菌、志贺菌属、布鲁菌属、变形杆菌属和沙门菌属；对沙眼衣原体、疟原虫、弓形体有效；支原体、立克次体和螺旋体无效；磺胺米隆和磺胺嘧碇银对铜绿假单胞菌有效。抗菌机制氨苯磺酰胺结构与PABA(对氨苯甲酸)相似竞争性地与FH2合成酶结合抑制FH2合成抑制核酸合成抑制细菌生长繁殖二氢蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2还原酶FH4磺胺类一碳单位嘌呤嘧啶核酸二氢蝶啶+P谷氨酸PABA+GPPABAPABAG二氢叶酸（FH2)FH2PPABAGPSGPPSGGS正常FH2合成FH2合成受阻FH2合成酶FH2合成酶FH2合成无合成耐药机制细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性细菌FH2合成酶改变，亲和力下降细菌灭活药物能力增强细菌代谢途径改变细胞膜或胞壁对药物通透性降低体内过程治疗全身性感染的药物体内分布广泛，有的药物可通过血脑屏障经肝代谢灭活，经肾排泄。磺胺药及乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，酸性尿液中易结晶。临床应用全身性感染：流行性脑脊髓膜炎首选磺胺嘧啶（SD），鼠疫，痢疾肠道感染：细菌性痢疾，溃疡性结肠炎局部感染：烧伤或大面积创伤，眼部感染不良反应肾脏损害–表现：结晶尿、血尿、管形尿，以SD常见–机制：其乙酰化物在尿中溶解度小，易形成结晶，损害肾脏–预防：查尿常规；服等量NaHCO3；多饮水血液系统损害–表现：红细胞、粒细胞、血小板减少–机制：抑制造血系统FH4合成–预防：查血常规；及时停药，6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用不良反应核黄疸症–表现：新生儿致死性脑核黄疸症–机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离胆红素增多，进入脑中胆红素增多–预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用肝损害–表现：黄疸，肝功能减退；急性肝坏死–机制：经肝脏代谢，肝中药物浓度高–预防：肝功能不全者禁用过敏反应：皮疹，血管神经性水肿磺胺嘧啶（sulfadiazine,SD）中效磺胺类对脑膜炎奈瑟菌，溶血链球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形虫均有较强抑制作用治疗脑膜炎奈瑟菌所致流行性脑膜炎首选药与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病用于艾滋病患者诺卡菌感染肾损害较常见磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）中效类磺胺，又称新诺明抗菌谱广，作用强，抑制大多数G-和G+菌对放线菌、诺卡菌、衣原体、弓形虫敏感用于单纯性（大肠杆菌性）尿道感染，伤寒、流行性脑膜炎等变态反应较常见，可造成肾损害用于肠道感染的磺胺药：口服吸收少柳氮磺嘧啶（SASP）磺胺吡啶5-氨基水杨酸酞磺胺嘧啶（PST）磺胺嘧啶结肠炎、直肠炎肠道术前预防感染早期类风关关节炎肠炎细菌性痢疾外用磺胺药磺胺米隆：对多种G+和G-菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌作用较强，且不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用于烧伤及大面积创伤磺胺嘧啶银（SD-Ag）：对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂及早期愈合磺胺醋酰钠：对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等第三节甲氧苄啶类甲氧苄啶（trimethoprim,TMP）又称磺胺增效剂抗菌谱与磺胺甲噁唑相似，抗菌活性弱对G+、G-菌敏感，但单用易产生耐药性抗菌机制：抑制FH2还原酶，使FH2不能还原成FH4，妨碍核酸合成甲氧苄啶TMP与磺胺合用机制抗菌谱相似，主要适应症相同双重阻断叶酸代谢，增强抑菌作用，甚至出现杀菌作用减少耐药菌株产生药代动力学特性相似TMP毒性小，合用减少磺胺和自身用量，减少不良反应发生二氢蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2还原酶FH4磺胺类TMP一碳单位嘌呤嘧啶核酸第四节硝基呋喃类呋喃妥因（nitrofurantoin,呋喃坦啶）抗菌谱：对