合成类原料药生产过程控制及中试放大注意事项

原料药生产过程控制及中试放大注意事项安徽悦康凯悦制药有限公司生产技术部：刘维坦2015年04月引言原料药制备工艺研究及评价要点化学原料药的中试放大引言药品研发现状：以仿制药为主我国药品注册较为普遍的现象：同一个品种多家药企进行报批，大多数都是国外专利即将到期的品种。合成类原料药的生产特点1、品种多，更新快；2、生产工艺复杂。化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得（全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（半合成），一般要经过较多的合成步骤。对于原料药生产，GMP主要适用于生产中影响成品质量的关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序。合成类原料药的生产特点3、需要原辅材料繁多；4、产量一般不太大；5、产品质量要求严格；6、基本采用间歇式生产方式；7、其原辅料和中间体很多是易燃、易爆和有毒的；8、三废较多。原料药制备工艺研究及评价要点核心内容主要有：1.工艺路线的选择；2.起始原料、试剂、有机溶剂的要求3.中间体质量控制的研究4.工艺的优化与放大5.工艺数据的积累和分析6.杂质分析7.产品的精制8.三废处理方案9.工艺的综合分析一、工艺路线的选择技术评价要素理论依据文献依据试验依据理想的药物合成工艺：①化学合成途径简单；②原辅材料易得；③中间体容易以较纯的形式分离出来；④可在易于控制的条件下进行制备；⑤设备条件要求不苛刻；⑥三废少并且易于治理；⑦操作简便，经分离纯化后易达到药用标准；⑧收率高、成本低、经济效益最大化。二、起始原料、试剂、有机溶剂的要求1.起始原料选择的一般原则质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的质检报告，根据工艺路线的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的质量研究并提供质控方法；对于具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该原料在制备过程可能引入的杂质有一定的了解。起始物料原料药的起始物料是指某一种原料、中间体或原料药，被用来生产另一种原料药，并且以主要结构片段的形式被结合进原料药的结构中。关键特性：1、构成原料药的显著片段；2、有确定的化学结构和特征；3、有可控的质量标准。起始原料、试剂、有机溶剂的要求FDA的要求：a.原料药的重要结构组件b.有商业来源c.其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述d.其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。起始原料、试剂、有机溶剂的要求2.溶剂、试剂的选择一般来说应选毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。一类溶剂：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷二类溶剂：乙腈、氯仿、氯苯、甲醇、四氢呋喃等27种溶剂三类溶剂：丙酮、乙醇、乙酸、乙酸乙酯等27种溶剂四类溶剂：尚无足够的毒理学资料三、中间体质量控制的研究关键中间体，对终产品的质量和安全性有一定影响，需进行质量控制。一般中间体，质量要求相对简单。新结构的中间体，需进行结构确证，质量研究。四、工艺的优化与放大中试规模的工艺是连接实验室研究和工业化生产的重要部分，评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，需要说明的是中试规模的设备、流程应与工业化生产一致。工艺优化过程是一个动态的过程，应注意反应条件、原料、试剂的种类、规格变化前后产品质量的比较。合成类原料药生产的关键控制点合成类原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。生产过程中，合成部分在合成区域完成，最后一步精制在洁净区内完成。反应的关键控制点1、反应物的浓度a、反应物浓度增加，一般反应速率增加。b、反应物浓度太高，黏度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果不好而导致反应速度降低。同时存在操作困难，反应不易控制的问题。c、一般会选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性。反应的关键控制点2、物料配比a、有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来投料；b、一般会选择一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率；c、不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不同倍数的另一种原料发生反应的情况。反应的关键控制点3、投料顺序a、不同的投料顺序可能造成不同的反映情况，比如在多种原料能够相互反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物；b、在比较剧烈的反应中，有时会选择将一种原料滴加到另一种原料中，投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。反应的关键控制点4、溶剂的选择a、选用不同的溶剂，反应速度可能不同；b、选用不同的溶剂，反应产物可能不同；c、选用不同的溶剂，收率可能不同；d、选用不同的溶剂，后处理过程可能不同。反应的关键控制点5、反应温度a、升高温度，反应速度加快，b、升高温度，副反应增多，杂质增多。因为在高能量下，更多的反应可以发生。c、温度对催化剂的催化能力有较大的影响。反应的关键控制点6、pH值a、不同的pH值，反应速度可能不同，特别是有酶参加的反应。有时pH值的差错可能导致反应的不能进行。b、不同的pH值，可能导致物料溶解度的差别，在后处理过程中造成收率的差别。c、不同的pH值，有时会导致反应情况的不同，比如对酸碱性比较敏感的物料的分解。反应的关键控制点7、反应压力对于有气体参与的化学反应，其他条件不变时（除体积），增大压力，即体积减小，反应物浓度增大，反应速率加快；反之则减小。若体积不变，加压（加入不参加此化学反应的气体）反应速率就不变。因为浓度不变，单位体积内活化分子数就不变。但在体积不变的情况下，加入反应物，同样是加压，增加反应物浓度，速率也会增加。反应的关键控制点8、催化剂a、催化剂有正催化剂和负催化剂两种，正催化剂加快反应速度，负催化剂减慢反应速度；b、毒化剂的存在导致催化剂催化能力急剧降低，某些微量元素的存在就可能导致催化剂中毒；c、助催化剂的存在可使催化剂催化能力提高；d、催化剂的量不能太多也不能太少，太多太少都可能不利于反应的进行；e、催化剂一般由最适的催化温度，此时催化剂的催化能力最强；f、酶催化剂一般有最适的催化pH值。反应的关键控制点9、搅拌a、搅拌需要达到要求的传质和传热效果；b、传热效果差，导致局部热量积累，可能发生副反应和安全问题；c、不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌形式；d、对于非均相反应，一般要求较好的搅拌效果，比如气液反应，不互溶液液反应，参与反应的两种固体在溶剂中溶解度都叫较低的固液反应；e、搅拌速度的要求，根据工艺需要调整转速。反应的关键控制点10、反应时间和反应终点控制a、反应时间短，生产周期就短，可以提高产量；b、在有副反应的反应中，反应时间短，相应的副反应发生相对较少；c、反应是否完成需要通过薄层检测、液相检测等手段来判断。反应不完全，收率低，在产品中残留的原料多，可能导致杂质含量不合格。反应的关键控制点11、原料和中间体的质量控制a、原料中较多的杂质含量可能导致较多的副反应，产品中较多的杂质残留；b、原料的物理性质不同，可能导致不同的反应速度。比如固体的粒度越小，反应速度相对越快，特别是固体在溶剂中溶解度很小的非均相反应中，表现比较明显；c、中间体作为下一步反应的原料，控制其质量有利于下一步的反应。反应的关键控制点12、能量a、光照、超声波、电磁波等能量的存在也会对反应造成影响，可能加快反应速度，可能增加副反应等。13、传热和传质a、热量转移不及时，可能导致一些反应过于剧烈，或者超出温度范围；b、传质效果好有利于反应的进行。后处理的关键控制点后处理单元操作：反应完成后，一般要经过一定的后处理过程，才能得到较纯的目的产物。后处理方法的差别可能造成产品收率、纯度、操作方便性的很大差别。常见的后处理方式有蒸馏、萃取、结晶、柱分离、过滤、膜分离、干燥等。后处理的关键控制点1、蒸馏a、将液体加热至沸腾，使液体变为蒸汽，然后使蒸汽冷却再凝结为液体，这两个过程的联合操作成为蒸馏；b、蒸馏可将易挥发和不易挥发的物质分离开来，也可将沸点不同的液体混合物分离开来。但液体混合物各组分的沸点必须相差很大（至少30℃以上）才能得到较好的分离效果。c、对温度比较敏感的物料一般采用减压蒸馏。后处理的关键控制点2、萃取a、萃取是利用系统中组分在溶剂中有不同的溶解度来分离混合物的单元操作；b、利用化合物在两种互不相溶（或微溶）的溶剂中溶解度或分配系数的不同，使化合物从一种溶剂内转移到另外一种溶剂中。经过反复多次萃取，将绝大部分的化合物提取出来；c、多次萃取效果较一次大量萃取效果好。后处理的关键控制点3、结晶a、晶体在溶液中形成的过程称为结晶。结晶的方法有蒸发法、冷却法、加入低溶解度溶剂法、盐析法、反应结晶法。b、在结晶过程中，搅拌速度对晶体大小有影响，搅拌速度快晶体较小；晶体太小时可采用静置结晶法增大晶体粒度；c、蒸发法蒸发太快、冷却法冷却太快、加入低溶解度溶剂法加入溶剂太快都不利于生成较好的晶体；d、冷却结晶法选择溶剂需选择溶解能力随温度升高而增大的溶剂，同时在低温时对杂质有一定的溶解能力。后处理的关键控制点4、过滤a、过滤是利用物质的溶解性差异，将液体和不溶于液体的固体分离开来的一种方法；b、过滤得到产品时需进行洗涤，并尽量滤干，洗涤不充分会导致母液中的杂质随溶剂留在产品中，导致杂质含量升高。后处理的关键控制点5、干燥a、干燥一般是指借热能使物料中水分或者溶剂气化，并由惰性气体带走所生成的蒸气的过程；b、干燥有真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、微波干燥、红外线干燥和高频率干燥等方法；c、对热敏感的物质需采用冷冻干燥。后处理的关键控制点精制后步骤的关键控制点精制后步骤是GMP控制的重点，与精制前步骤相比要多出微生物控制和异物控制的内容。五、工艺数据的积累与分析贯穿药物研发的整个过程数据积累应考虑的内容：对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果，并说明样品的批号、生产日期、制备地点、用途等。参考表格工艺数据的积累与分析生产时间：生产地点：包装：批号工艺参数投料量产品重量收率质检外观熔点沸点晶型有关物质含量结晶水结晶溶剂其它六、杂质分析应考虑的要点起始原料引入的杂质异构体副反应产物溶剂、试剂、中间体的残留痕迹量催化剂无机杂质七、产品的精制纯度的要求晶型的要求有机溶剂的使用操作简便八、三废处理环境保护劳动保护三废处理方案九、工艺的综合分析自我评价化学原料药的中试放大中试——小型生产模拟试验进行中试的条件中试要实现的目标中试的内容小结1.中试——小型生产模拟试验小试到工业生产必不可少的环节在模型化的生产设备上基本完成由小试向生产操作规程的过渡确保按操作规程能始终如一地生产出预定预定质量标准地产品小试与中试的区别小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。小试与中试的区别中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。该过程也不乏创新、发明的內容。如：小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿，往往是举手之劳，但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题。研究机构一般侧重于小试研究，企业侧重于工业化生产。但由于人力，物力和资金的关系，中间实验往往被研究机构和企业所忽视。我们应该体会到原料药的制备应原料药的研发规律，即科学的按照小试－中试－工业化生产的规律进