阿托伐他汀合成

I题目：阿托伐他汀中间体及其合成工艺研究姓名：髙晔学号：201121030219指导老师：温艳珍时间：2014-06-14I摘要：阿托伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，从而起到抗高血脂症的作用。大量临床研究表明，他汀类药物高效、安全，为调脂药物中的首选药物。本文对近年来阿托伐他汀中间体，及阿托伐他汀合成工艺进行总结。希望找到一种更好的合成阿托伐他汀的方法，应用于实践，帮助更多的患者。关键词：阿托伐他汀中间体合成目录摘要.............................................................................................................I第一章他汀类药物的研究背景及意义..................................................11.1他汀类药物简介............................................................................11.2阿托伐他汀的简介........................................................................2第二章阿托伐他汀中间体的合成..........................................................52.14-氟--(2-甲基-1-氧丙基)--氧-N，-二苯基苯丁酰胺的合成52.2异丁酰乙酸酯的合成....................................................................52.34-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺的合成...................................................62.34-甲基-3羰基-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺的合成........................62.44-氟-a-(2-甲基-卜氧丙基)-Y-氧-N，-二苯基苯丁酰胺的合成6第三章阿托伐他汀的合成路线..............................................................73.1路线一：以2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯为起始原料................73.2路线二；以异丁酰乙酰苯胺为起始原料....................................83.3路线三.............................................................................................83.4路线四：以阿托伐他汀醛为起始原料........................................93.5路线五；以苯乙酸为起始原料..................................................103.6路线六：以L一缬氨酸为起始原料..........................................113.7路线七：......................................................................................11第四章总结.............................................................................................13参考文献...................................................................................................141第一章他汀类药物的研究背景及意义1.1他汀类药物简介心血管疾病(包括冠心病和动脉粥样硬化)是一类严重威胁人类健康的疾病。近年来，随着人们生活水平的提高和工作节奏的加快，心血管疾病的发病率和死亡率都呈明显的上升态势。研究表明，血浆胆固醇(CH)水平增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)水平的增高，是早发性动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。抑制CH合成，特别是控制LDL-CH可有效防治动脉粥样硬化和冠心病。胆固醇合成过程复杂，有近三十步酶促反应，可划分三个阶段：①由B-羟基-B-甲基戊二酰酶A(HMG-CoA)经羟甲基戊二酰酶A还原酶(HMG-CoAreductase)催化生成甲羟戊酸(mevflonicacid，MVA)；②由甲羟戊酸经一系列反应生成鲨烯；③鲨烯进入微粒体环化为胆固醇。理论上选择性抑制胆固醇合成中的某一部反应都可以达到控制胆固醇过高的目的。然而,若抑制后面的步骤往往会导致甾醇中间体的积累而引起严重的副反应，这一发现使人们放弃了对抑制后续步骤的研究。HMG-CoA还原酶作用于胆固醇合成的初始步骤且为重要的限速酶，寻找该酶的抑制剂用作调节高血脂症的有效药物成为近年来人们关注的热点。他汀类药物，(3R，5S，6E)-3，5-二羟基-6-庚烯酸(酯或盐)，就是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，它可竞争性抑制胆固醇合成过程中的跟速酶HMG-CoA还原酶，而降低体内的内源性合成的胆固醇水平，选择性强，疗效确切，能显著降低LDL中胆固醇水平，并能提高HDL中胆固醇水平，使胆同醇形式从有害到无害。这对冠心病的防治非常有益，是目前治疗高胆固醇血症中疗效良好的药物。他汀类药物上市。就表现出了强大的市场竞争力。第一个上市的他汀类药物是美国默克公司(MerckCo．)研制开发的洛伐他汀(Lovastatin)，于1987年在美国上市，该药上市后仅数年，销售额即突破10亿美元大关，90年代初期就已经成为世界十大畅销药物之一。随后，疗效更好的辛伐他汀(Simvastatin)及普伐他汀钠(PavastatinSodium)也分别在1988年和1989年上市，获得了更大的成功。90年代后，氟伐他汀(Fluvastatin)，阿伐他汀(Atorvastatin)和赛伐他(Cerivastatin)又相继上市，90年代他汀类药物的年销售额以20％的年他汀类新药物的合成平均增长率增长。1995年，他汀类药物的全球总售额为53亿美元，到1999年总销售额已超过了100亿美元。在预测2005年全球最畅销的15种药物中，他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂就占了三席，总金额超过200亿美元。21.2阿托伐他汀的简介1.2.1阿托伐他汀的背景阿托伐他汀的化学名为(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙盐,它是由美国Warner-Lambert公司和辉瑞(Pfizer)公司共同开发的他汀类血脂调节药,1997年在英国率先上市。由于可以大大降低总胆固醇和低密度脂蛋白的含量，具有高活性、低毒低副作用等优点。活性优于在它之前的所有他汀类药物,且毒副作用小,因此一经上市就表现出不同凡响的上升势头,2000年后一跃成为全球销售额最高的药物,2004年全球销售收入高达120亿美元，成为全球首个销量额破百亿美元的药品，并连续七年全球销售总额过百亿。其研究愈发的引起人们的关注，巨大的经济效益刺激着人们长期关注其合成方法的研究,有关其全合成的研究不断被报道。1.2.2阿托伐他汀的物化性质分子式:C33H33CaFNO5分子量:582.6947熔点176-178℃熔点:176-178℃结构式及立体结构式：1.2.3阿托伐他汀的作用机理是一种新型羟甲基戊二酶辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂，阻断HMG-CoA还原成羟甲戊酸，它通过长时间持续竞争性抑制作用，降低血浆中胆固醇合成总量，从而抑制了VLDL的生成，降低甘油三酯水平；另外，阿托伐他汀可增加产生肝细胞表面LDL受体的mRNA表达，使LDL受体数量显著增加并使其活性增强，增加血浆LDL-胆固醇的清除，保持细胞内胆固醇内环境的结构式立体结构式3稳定，同时也降低载脂蛋白的水平。适用于杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。（1）抑制HMGu-CoA还原酶HMG—CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，通过对其的抑制作用，从而使胆固醇合成减少。当前所使用的几种HMG-CoA丕原酶抑制剂都具有相同的作用机制。然而，动物实验表明，这类药物并非完全一致胆固醇的合成，给药后仍有足够的胆固醇以完成生理功能，例如胆固醇的合成和细胞的生长，阿托伐他汀吸收后即有生物活性。（2）增加低密度脂蛋白（LDL）受体阿托伐他汀通过对VLDL必需的。阿托伐他汀通过使血浆胆固醇浓度降低，使VLDL合成分泌减少。VLDL是携带和转用三酰甘油所必需的，VLDL-C又是LDL-C的前提，故阿托伐他汀可使三酰甘油、VLDL-C、LDL-C均降低。（3）抗动脉粥样硬化作用阿托伐他汀通过降低血脂、减少脂质浸润和泡沫的形成，对延迟动脉粥样硬化病有利。阿托伐他汀可防止动脉粥样硬化瓣破裂。体外实验表明可抑制平滑肌增殖和转移。1.2.4阿托伐他汀国内外研制情况1991年美国华纳-兰伯特公司发明了立普妥，于1997年首次上市，由辉瑞公司代理销售。2001年辉瑞公司完成对华纳-兰伯特的收购，完全将立普妥归于帐下。2000年，立普妥进入中国。在国内，北京红惠制药有限公司与1999年9月获得了阿托伐他汀钙及片剂的新药证书和生产批件；2001年2月，广州南新制药有限公司、天然药物及仿生药物国家重点实验室、湖南迪诺制药有限公司也获得了阿托伐他汀钙及片剂的生产许可。1.2.5国内外市场情况在国际上，阿托伐他汀品牌药全球销售一路飙升，2002年销售额创历史新高，也创下了重磅炸弹药全球销售的新记录，达到了79亿美元。在国内，阿托伐他汀钙国内由红惠制药有限公司于1999年在辉瑞公司的利普妥获得行政保护前获得了生产批文。2001年红惠公司开始向医院推广阿托伐他汀钙(商品名阿乐)。2001年16大典型城市样本医院的购药金额为101.6万元，购药量为15.0万片，2002年购药金额增至771.4万元，增加了6.6倍，购药量为114.0万片，增加了6.6倍，可以说，无论是购药金额，还是购药量均呈快速递增态势。2003年一季度购药金额为321.2万元，较2002年同期增长了260.5%；购药量为48.1万片，较2002年同期增长了265.0%。4根据ATPIII，由于高脂血症诊断标准的改变，预见会有更多的美国人因高胆固醇而接受治疗：接受膳食治疗者将会从5200万增至6500万，接受药物治疗者将会从1300万增至3600万。在我国，心脑血管疾病发病率、死亡率近年来逐年上升，发病率高达8%，死亡率接近总死亡率的50%；平均每20分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡。近年来国内学者进行了一些调查研究，得出的结论是中国城镇居民的血脂水平要高于农民，成年人血TC随年龄而增高，50岁以前男性血TC高于女性，但50岁以后女性血TC增高的幅度超过男性；平均值亦比男性为高，LDL-C的变化趋势与TC相同。TG亦随年龄而增高。TC与TG均在60～80岁时达到最高水平，尔后便下降。而HDL-C在男性各年龄组相对稳定而无明显差异，但较美国的同年龄人群为高，而中美两国中年女性的HDL-C水平无明显差别。在地区分布上呈现北高南低，西高东低的特点。由高脂血症发病的这些特点可以预见，随着我国人口老龄化进程的加速，城市化发展的加速以及生活方式的日渐西化，未来我国高脂血症的发病率和发病人数将会继续增长。1.2.6知识产权情况阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年到期；美国专利，专利号US4681893。在中国