喜树碱综合探讨

喜树碱研究介绍cpu0945824李熙莼简介中文名：喜树碱英文名：CamptothecinCPT化学名：1H-Pyrano[34:6,7]indolizino[1,2-6]puinoline-3,14(4H,12H-)-dione,4-ethy1-4-hydroxy-(s)-分子式:C20H16N2O4分子量：348.34来源：珙桐科植物喜树CamptothecaacuminataDecne的果实、叶。理化性质•浅黄色针状结晶,分解点264～267°,[α]25/D+31.3°(氯仿-甲醇)。在紫外光下表现强烈的兰色萤光。水溶性极差，和酸不能生成稳定的盐。药物作用与构效关系喜树碱的结构药物作用——抗癌作用机制——嵌入式药物活性影响因素喜树碱的结构吡咯[3,4-b]喹啉环α-羟基六元内酯环20-S构型抗癌作用喜树碱及10-羟基喜树碱等能使癌细胞发生变性、坏死、核固缩等形态学改变。使癌细胞和宿主肝细胞的超微结构发生变化。喜树碱主要作用于细胞的DNA合成期(S期)。作用机理：三元复合物DNA拓扑异构酶I•TopoI与DNA结合形成可裂解复合物，在DNA磷酸二酯上形成一个单链缺口，让未受损的单链从缺口中回转，使DNA松弛，以利于复制核转录，随后将缺口连接。•CPT-TopoI-DNA三元复合物的形成，使其可裂解复合物稳定化，导致DNA单链断裂，不能再度连接。•不同种癌细胞拓扑酶过度表达嵌入式模式图磷酸二酯键断裂改变DNA的连环数天冬氨酸残基精氨酸残基胞嘧啶喜树碱平面结构其他模式•药物堆积模式CPT的E环与DNA、TopoI之间存在四个氢键•二聚体模式连接两条DNA双链形成二聚体，从而显示其生理活性构效关系•内酯环是其抗癌活性的关键部位。其环上的羰基氧与20-OH共同影响其活性。•ABCD四个环的平面结构有利于其嵌入。•20-C的S构型对其活性有一定贡献。•衍生物脂溶性的大小。•分子内氢键。活化内酯，削弱羟基与酶的相互作用。衍生物合成思路毒性•肠胃毒性•血液学改变•胆、肝、肾等脏器的毒性•临床表现：•易引起骨髓抑制，呕吐和血尿等副作用其他作用•抗病毒作用•抗早孕作用•抑制上皮细胞有丝分裂治疗银屑病喜树根粉75%乙醇，50℃，提取乙醇提取液浓缩至膏状浸膏水处理，过滤水液不溶物CHCl3萃取CHCl3液水液蒸干固体甲醇溶解甲醇液固体CHCl3:MeOH(1:1)重结晶喜树碱CHCl3捏溶残渣CHCl3液回收至干固体甲醇回流，室温放置，过滤固体甲醇液石油醚脱脂后，10%NaOH水溶液，沸水浴上加热，趁热过滤残渣滤液甲醇及2NHCl在60℃酸化过滤滤液喜树碱沉淀氯仿:甲醇(1:1)重结晶喜树碱结晶结构鉴定•紫外-可见光谱•红外光谱•质谱•核磁共振图谱紫外-可见光光谱红外光谱图•质谱分析分子离子峰364主要碎片离子峰320，305,292,264,235核磁共振图谱参考文献［1］潘显道，王存英.天然抗肿瘤药喜树碱衍生物的研究进展［J］.药学学报，2003年，38（9）：715-720［2］李颖.喜树碱及其类似物结构修饰与构效关系研究进展［J］.化学研究与应用，2003年，15（6）：744-748［3］游亮，张万年，缪震元.喜树碱及其衍生物最新研究进展［J］.中国药物化学杂志，2007年，17卷（5）：327-332［4］郭启昌.抗肿瘤药物喜树碱及其衍生化修饰及表征［D］.合肥工业大学：刘义民，2003.［5］黄明智.10-羟基喜树碱的合成及光谱表征［J］.光谱学与光谱分析，2005年，25卷（11）：1172-1174谢谢